基于脑萎缩轨迹与功能连接性解析的精神分裂症数据驱动亚型分型

《Translational Psychiatry》：Data-driven schizophrenia subtyping via brain atrophy trajectories and functional connectivity

本研究旨在解决精神分裂症（SCZ）在临床和神经解剖学上存在显著异质性，但传统横断面研究常将其视为同质群体，模糊了病理多样性的问题。研究人员通过结构MRI与静息态fMRI结合，利用SuStaIn算法对SCZ患者进行亚型分型。结果识别出两个截然不同的神经解剖亚型（Subtype0前-后向进展，Subtype1后-前向进展），其疾病进展阶段与功能连接性呈现相反的关联模式，这可能解释了过去数十年功能连接性研究中的矛盾发现，并为亚型特异性治疗策略提供依据。

　　

精神分裂症是一种复杂的精神障碍，长期以来，其临床表现和治疗反应的巨大差异一直是困扰研究者和临床医生的难题。传统上，研究者倾向于将符合诊断标准的精神分裂症患者作为一个整体来研究，试图找到其与健康人群之间普遍存在的脑结构或功能差异。然而，这种“一刀切”的方法似乎掩盖了更深层的真相：精神分裂症很可能不是一个单一的疾病，而是一系列具有不同病理生理轨迹的综合征的集合。这就像把不同种类的鱼都装进一个“鱼”的篮子里，然后试图描述一条“标准鱼”的特征，其结果必然是模糊且充满矛盾的。尤其是在功能连接性研究中，一些研究发现患者大脑网络连接减弱（低连接），而另一些研究则发现连接增强（高连接），这些相互矛盾的发现使领域进展陷入困境。那么，这些矛盾是源于研究方法论的差异，还是反映了疾病内在的异质性？解开这个谜团，是迈向精准精神病学的关键一步。

为了回答这个问题，研究人员在《Translational Psychiatry》上发表了一项开创性研究，他们没有采用传统的群体对比思路，而是另辟蹊径，将目光投向疾病在个体大脑中进展的“过程”。他们提出假设：精神分裂症存在不同的神经解剖亚型，这些亚型有各自独特的脑萎缩（Atrophy）扩展轨迹，并且这些结构上的差异与大脑功能网络的改变存在特定关联。如果能够揭示这些独特的“疾病地图”，不仅能解释过往的矛盾，更能为未来的分型诊断和个性化治疗提供坚实的生物学基础。为此，研究团队做了一项精密的“侦探”工作。

为开展此项研究，研究人员主要运用了几项关键技术：

1. 1.
   样本队列：研究纳入了85名精神分裂症患者和224名健康对照者，作为分析基础。
2. 2.
   神经影像数据采集：采集了所有参与者的结构磁共振成像数据和静息态功能磁共振成像数据，用于分析脑结构（灰质体积）和脑功能（功能连接性）。
3. 3.
   核心分析算法：应用了亚型与阶段推断算法，这是一种先进的无监督机器学习模型，能够从横断面数据中推断出疾病进展的轨迹，并将患者划分为遵循不同轨迹的亚型。这是本研究的方法学核心。
4. 4.
   功能连接性分析：基于rs-fMRI数据，计算了大脑网络内部的功能连接强度，并与SuStaIn模型推断出的每个个体的疾病阶段进行关联分析。

通过上述方法，研究人员得出了以下系统性的结果：

识别出两种不同的神经解剖进展亚型

SuStaIn模型从结构MRI数据中成功识别出两个具有统计学意义的、截然不同的精神分裂症神经解剖亚型。这两个亚型展现了相反的脑萎缩空间扩展模式。

亚型具有不同的临床特征

研究发现，不同的神经解剖亚型与特定的临床症状存在关联。Subtype0（前-后向进展亚型）与更突出的阳性症状（如幻觉、妄想）相关。Subtype1（后-前向进展亚型）则与更严重的阴性症状，特别是社交退缩相关。

疾病进展阶段与功能连接性呈相反的关联模式

这是本研究最关键的发现之一，它为解决长期存在的功能连接性矛盾提供了直接证据。研究人员将每个患者所处的疾病进展阶段与其全脑功能连接性指标进行相关分析，发现两个亚型呈现出完全相反的关联模式。在Subtype0中，随着疾病阶段的推进（即脑萎缩越严重），大脑网络的整体功能连接性显著降低，表现为低连接，相关系数ρ = -0.56。相反，在Subtype1中，疾病阶段的推进与大脑网络整体功能连接性增强显著相关，表现为高连接，相关系数ρ = 0.70。

功能连接差异的神经环路基础

进一步的分析揭示了两种关联模式背后的具体神经环路。在Subtype0（低连接亚型）中，连接减弱主要发生在涉及默认模式网络、突显网络和中央执行网络等高级认知网络内部及其之间。而在Subtype1（高连接亚型）中，连接增强则更广泛地分布于感觉运动网络和皮层下区域之间。

本研究通过整合结构轨迹与功能连接分析，首次清晰地描绘了精神分裂症内在的异质性图谱，并提出了一个统一的框架来解释数十年来相互矛盾的研究发现。核心结论是：精神分裂症至少存在两个在神经解剖进展轨迹和功能性网络改变模式上均截然不同的亚型。Subtype0表现为从前额叶-边缘系统开始并向后扩展的萎缩，伴随进行性的全脑功能连接减弱（低连接），临床上以阳性症状为主。Subtype1则表现为从皮层下-枕叶区域开始并向前扩展的萎缩，伴随进行性的全脑功能连接增强（高连接），临床上与社会退缩等阴性症状更相关。这两种相反的“结构-功能”耦合模式表明，过去关于精神分裂症功能连接性升高或降低的争论，很可能是因为不同研究无意中纳入了处于不同疾病阶段的、以不同亚型为主的患者群体，从而捕捉到了不同亚型特有的信号。这一发现将精神分裂症研究从“求同”推向“辨异”，具有重要的转化意义。它强烈提示，未来的临床诊断不应仅满足于“精神分裂症”的标签，而应努力向基于客观生物学标志物的亚型分型迈进。更重要的是，它为实现精准治疗提供了路线图：例如，针对Subtype0（低连接）患者的治疗策略或许应侧重于增强神经网络同步性的干预（如特定形式的神经调节），而针对Subtype1（高连接）患者的策略则可能需要侧重于降低异常增强连接的干预。总之，这项研究为理解精神分裂症的复杂本质打开了一扇新窗口，标志着向基于病理生理学的精神分裂症分型诊断和个性化治疗迈出了关键一步。