《Nature Communications》：MDM2 Inhibition with Alrizomadlin (APG-115) in TP53 wild-type salivary gland cancers: a phase I clinical trial
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为解决TP53野生型、不可切除复发/转移性唾液腺癌（R/M SGC）缺乏有效治疗选择的问题，研究人员开展了一项评估口服MDM2抑制剂Alrizomadlin（APG-115）单药或联合卡铂的I期临床试验(NCT03781986)。研究结果显示，Alrizomadlin单药展现出可接受的毒性特征（≥3级治疗相关不良事件发生率为67%）和令人鼓舞的抗肿瘤活性（总缓解率为15%，中位无进展生存期10.5个月），为TP53野生型唾液腺癌，特别是腺样囊性癌（ACC）患者提供了新的潜在治疗选择。
唾液腺癌是一组相对罕见但病理类型多样的头颈部恶性肿瘤，其中腺样囊性癌（Adenoid Cystic Carcinoma, ACC）尤其以病程漫长、易发生远处转移和对常规化疗、放疗不敏感而令临床医生感到棘手。对于不可切除的复发或转移性（R/M）唾液腺癌患者，治疗选择非常有限，预后不佳。因此，探索新的有效治疗靶点和药物迫在眉睫。在分子层面，TP53基因是人体最重要的抑癌基因之一，其编码的p53蛋白在调控细胞周期、DNA修复和细胞凋亡中扮演核心角色。在超过一半的人类癌症中，TP53基因发生突变导致功能丧失，但在部分肿瘤如某些唾液腺癌亚型中，TP53基因仍保持野生型状态。然而，狡猾的癌细胞找到了“压制”正常p53蛋白功能的其他途径，其中最主要的机制是通过其负调控因子——鼠双微体2基因（Murine Double Minute 2, MDM2）的过度表达。MDM2蛋白能与p53蛋白结合，促进其降解，从而抑制p53的肿瘤抑制功能。理论上，通过药物抑制MDM2，就能解放并重新激活TP53野生型肿瘤细胞中的p53通路，诱导癌细胞死亡或衰老。这一“合成致死”的策略为TP53野生型肿瘤的治疗带来了新曙光。虽然临床前研究已提示MDM2抑制剂在ACC模型中具有潜在疗效，但相关临床数据却是一片空白。为了填补这一空白，将实验室的发现转化为患者的希望，研究人员开展了一项开创性的临床研究。
该研究在患者中进行了一项I期临床试验（临床试验编号NCT03781986）。关键研究方法包括：1. 采用了I期临床试验经典的设计，旨在评估药物安全性并初步探索疗效。2. 设置了两个治疗组：初始为口服MDM2抑制剂Alrizomadlin (APG-115)单药治疗组，以及Alrizomadlin联合卡铂化疗组，并计划进行1:1随机分配。3. 明确了研究人群为TP53野生型的不可切除复发/转移性唾液腺癌患者。4. 设立了共同主要终点：剂量限制性毒性（DLT）的发生率和客观缓解率（RR）。5. 通过严密的不良事件监测、肿瘤影像学评估（如RECIST标准）和生存随访来收集安全性、有效性和生存数据。6. 在研究过程中，根据初步安全性数据（联合组毒性过高）对试验方案进行了动态调整，将后续研究修改为Alrizomadlin单药治疗的单项研究。
研究结果
联合治疗组的安全性与方案调整
研究初始纳入了4名患者接受Alrizomadlin联合卡铂的治疗。然而，该组合表现出过度的毒性，观察到了1例剂量限制性毒性，并且所有4名患者均经历了≥3级的治疗相关不良事件。鉴于这一不可接受的安全性问题，研究方案被修改，后续患者仅接受Alrizomadlin单药治疗，旨在更好地评估该药物本身的风险获益比。
单药治疗组的患者入组与安全性特征
共有37名患者最终入组并接受了Alrizomadlin单药治疗。在安全性评估中，单药组共遇到了3例剂量限制性毒性。值得注意的是，高达67%的患者发生了≥3级的治疗相关不良事件，这表明尽管去除了化疗药物的叠加毒性，单用MDM2抑制剂仍具有显著的血液学或其他毒性，需要在临床应用中密切监测和管理。
抗肿瘤活性与疗效分析
在关键的疗效指标上，Alrizomadlin单药治疗在所有可评估的TP53野生型唾液腺癌患者中，取得了15%的客观缓解率。尤为重要的是，研究者计算出的中位无进展生存期达到了10.5个月。无进展生存期是衡量药物控制肿瘤生长能力的关键指标，这一数据对于缺乏标准有效疗法的晚期唾液腺癌而言，具有积极的临床意义。
不同组织学类型的疗效探索
作为研究的次要终点之一，分析显示Alrizomadlin的抗肿瘤活性在不同组织学亚型中似乎存在差异。尽管样本量有限，但数据提示在腺样囊性癌这一特定亚型中，药物可能展现出更令人鼓舞的治疗潜力，这为后续针对特定病理类型的精准治疗研究提供了线索。
结论与讨论
这项研究首次在人体中系统地评估了口服MDM2抑制剂Alrizomadlin (APG-115) 在TP53野生型复发/转移性唾液腺癌患者中的安全性和初步疗效。其主要结论是：首先，在安全性方面，虽然Alrizomadlin单药治疗相较于联合卡铂方案显示出更可管理的毒性特征，但≥3级治疗相关不良事件的高发生率（67%）明确提示其临床应用需在具备丰富支持治疗经验的中心进行，并对患者进行严格筛选和严密监护。其次，在疗效方面，研究观察到的15%的客观缓解率和10.5个月的中位无进展生存期，为这一难治性患者群体带来了新的希望。特别是在腺样囊性癌患者中观察到的潜在疗效信号，验证了临床前研究的假设，即靶向MDM2-p53通路是治疗该亚型的一种可行策略。
本研究的意义重大。它为靶向“不可成药”的抑癌基因p53提供了一种间接而巧妙的临床策略（通过抑制其负调控因子MDM2），并在TP53野生型唾液腺癌这一罕见但需求迫切的领域取得了实质性进展。研究结果不仅证实了MDM2抑制剂在该人群中的生物活性和临床活性，为后续更大规模的II期或III期临床试验奠定了基础，也为分子标志物（TP53野生型）指导下的精准治疗提供了有力证据。尽管毒性管理是未来需要持续优化的挑战，但本研究无疑为晚期唾液腺癌患者，特别是腺样囊性癌患者，开辟了一条全新的靶向治疗途径，是转化医学从靶点发现到临床验证的成功案例。这项研究最终发表在国际知名学术期刊《Nature Communications》上，也体现了其研究成果的重要性和国际关注度。
