《International Journal of Nanomedicine》：Nanotechnology-Based Treatment for Ophthalmic Diseases
编辑推荐：
本文是篇高水准的综述，系统阐述了纳米技术如何革新眼科疾病的治疗策略。文章聚焦于多种纳米载体（脂质体、聚合物、碳基、金属纳米颗粒等）在克服眼生理屏障、增强药物生物利用度、实现靶向递送与控释方面的独特优势。其核心在于揭示纳米平台在治疗眼前节疾病（白内障、干眼症、炎症）与后节疾病（年龄相关性黄斑变性、AMD、糖尿病视网膜病变、DR等）及眼肿瘤中的最新进展与机制，并展望了其在眼组织再生和基因治疗领域的潜力，为眼科精准医疗提供了前沿视角。
引言
眼疾是全球重大的公共卫生问题，可导致视力损伤甚至失明。然而，眼睛独特的生理屏障，如角膜、血-房水屏障和血-视网膜屏障，极大地限制了传统给药方式（如滴眼液、眼内注射）的效果，存在生物利用度低、风险高、患者依从性差等挑战。纳米技术为此提供了一种革命性解决方案。通过设计尺寸、表面性质和功能各异的纳米载体，可以显著增强药物的角膜滞留、屏障穿透、靶向递送和控释能力，从而提升疗效并减少副作用。
眼表理化特性对纳米载体设计的启示
眼表（角膜、结膜及泪膜）具有独特的理化性质，是设计有效纳米疗法的关键。角膜和结膜上皮细胞顶膜覆盖着富含膜结合粘蛋白的糖萼，其唾液酸残基赋予眼表净负电荷，这为正电荷纳米载体通过库仑相互作用延长眼表滞留时间提供了锚定点。此外，泪膜中的可溶性黏液层既是物理屏障，也是粘附基质，其疏水域和富含半胱氨酸的区域为粘附材料提供了丰富的结合位点。眼表本质上是亲水性的，这要求纳米载体不仅能抵抗快速清除，还能与底层上皮细胞建立紧密接触。基于这些特性，纳米载体的设计策略主要包括：利用阳离子电荷进行静电吸附、采用粘蛋白粘附聚合物与黏液成分特异性结合、以及使用亲水涂层促进纳米载体融入泪膜。对于涉及特定病理微环境（如角膜新生血管）的疾病，则需在物理化学设计基础上整合生物配体（如靶向血管内皮生长因子VEGF的肽段或抗体、靶向整合素的cRGD肽、透明质酸HA、转铁蛋白等），实现受体介导的主动靶向，从而将纳米载体从被动储库转变为智能的、响应病理的递送系统。
用于眼科疾病的纳米载体类型
- •
脂质纳米粒
- •
脂质体：由单层、双层或多层同心脂质双分子层构成的密封囊泡，直径通常为80-1000纳米，具有优异的生物相容性。其正电荷有助于与带负电的眼表结合，延长药物作用时间。研究表明，用Tet1肽功能化的脂质体（Lipo-T）可特异性靶向视网膜神经节细胞表面的GT1b糖脂，实现细胞水平的精准递送，在视网膜内滞留时间显著延长。
- •
固体脂质纳米粒：由固体脂质构成的纳米球，尺寸为50-1000纳米。其材料生物可降解、毒性低、生物相容性好，可提高载药量、稳定性和生物利用度。例如，克拉霉素固体脂质纳米粒通过粘附性、与角膜上皮的良好相容性及固体脂质包封的缓释作用，协同提高了其在兔眼房水中的生物利用度。
- •
纳米结构脂质载体：由固体和液体脂质混合形成的纳米颗粒，典型尺寸为200-400纳米。其不完美的晶体结构带来了更高的载药量，并能防止药物在储存过程中被排出。例如，含有地塞米松的纳米结构脂质载体凝胶显示了稳定的药物缓释特性，增强了药物的眼部生物利用度。
- •
聚合物纳米粒
聚合物纳米粒是由合成、半合成或天然聚合物构成的固体胶体载体，尺寸在10-1000纳米之间，具有出色的生物相容性和可降解性。
- •
聚乳酸和聚乳酸-羟基乙酸共聚物：PLA和PLGA是常用的合成聚合物。PLGA基纳米递送系统是克服眼屏障的理想策略。例如，用mPEG-PLGA纳米粒包裹绞股蓝皂苷A并通过滴眼给药，可使其视网膜生物利用度提高7倍，并实现长期缓释。PLGA-PEG-PLGA温敏水凝胶可形成储库，延迟结膜下清除，显著延长纳米粒在眼组织中的滞留时间和细胞摄取。
- •
壳聚糖：一种天然的亲水性阳离子多糖，易于制备、无毒、具有生物活性和生物相容性。基于壳聚糖的纳米粒凭借其正电荷和强黏膜粘附性，可实现眼部的高生物利用度。例如，半胱氨酸修饰的壳聚糖自组装形成的过氧化氢酶纳米滴眼液，可通过二硫键介导的共价粘附延长在眼表的滞留时间，用于治疗干眼症。
- •
明胶纳米粒：明胶是一种天然生物聚合物。功能化的明胶纳米凝胶（如接枝迷迭香酸）不仅能将角膜滞留时间延长2-4倍，还能赋予系统固有的抗氧化活性，实现协同治疗。
- •
碳纳米粒
碳纳米粒系列包括碳量子点、介孔碳纳米粒、碳纳米管、石墨烯基纳米材料和纳米金刚石等，具有优异的物理化学、热学、光学和电学性质。
- •
碳点：直径通常小于10纳米的类球形碳纳米颗粒，具有光致发光、良好的水溶性和生物相容性，在生物成像和药物/基因递送方面前景广阔。例如，基于碳点的纳米酶水凝胶可协同发挥碳点的固有抗氧化活性和水凝胶的增强滞留能力，有效治疗干眼症。
- •
介孔碳纳米粒：作为高效药物载体，具有高载量、结构有序可控、易于功能化和生物相容性好等优点。例如，负载藤黄酸和阿霉素并修饰叶酸和R8肽的介孔碳基上转换纳米复合平台，可在静脉注射后有效穿过血眼屏障并特异性蓄积于肿瘤，用于眼黑色素瘤的协同光热化疗。
- •
碳纳米管：具有高载药量、高比表面积和高机械强度，是理想的治疗诊断载体。其独特的三维结构使其成为视网膜假体的理想材料，可实现高效可逆的电荷注入。负载伊曲康唑的碳纳米管基触变水凝胶可有效清除真菌并发挥抗炎作用。
- •
石墨烯基纳米材料：由单层或多层石墨烯片组成，是一个多功能的眼科应用平台。例如，基于氧化石墨烯量子点的MMP9响应性纳米递药系统，在年龄相关性黄斑变性的小鼠模型中显示出显著的MMP9抑制活性、抗炎和抗血管生成特性。
- •
纳米金刚石：由规则排列的碳原子组成的微小金刚石晶体，表面粗糙易于粘附分子，具有高比表面积、优异的水溶性和生物相容性。羧基化纳米金刚石可高效递送CRISPR-Cas9组件进入小鼠视网膜环境，实现高效基因编辑，显示出作为视网膜基因治疗安全有效载体的潜力。
- •
金属及金属化合物纳米粒
- •
铂纳米粒：具有多种酶模拟活性，在治疗视网膜退行性疾病方面潜力巨大。例如，RSA包被的铂纳米粒可有效穿透视网膜，清除活性氧，抑制炎症反应，在光损伤模型中改善视网膜电图反应，保护光感受器结构。
- •
金纳米粒：因其惰性和所选配体的生物相容性，在大多数细胞毒性研究中显示出低毒性或无毒性。在眼科中可用于增强成像和治疗疾病（如角膜和脉络膜新生血管）。表面工程化的金纳米粒（如用透明质酸修饰）可显著增强其穿透眼屏障的能力，实现向后段视网膜的靶向递送。
- •
银纳米粒：具有抗菌和抗血管生成作用。例如，负载银/铜双金属纳米粒的糖表位模拟角膜绷带镜可持续释放Ag+/Cu2+离子，对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌显示出强效抗菌活性，并在兔模型中显著减轻角膜感染和炎症。
- •
二氧化铈纳米粒：具有高氧化还原清除能力。例如，透明质酸修饰的纳米二氧化铈可有效清除活性氧，下调炎症因子MMP9和IL-1β的表达，打破干眼症中氧化应激和炎症的恶性循环。
- •
介孔二氧化硅纳米粒：可控功能化使其能够构建先进的刺激响应系统。例如，活性氧响应的介孔二氧化硅纳米粒，其表面电荷可在高活性氧环境中由正变负，从而智能地从玻璃体滞留切换为视网膜靶向扩散。负载STING抑制剂C176的介孔二氧化硅纳米粒可利用其高孔隙率高效负载疏水性药物，并通过表面修饰的磷脂酰丝胺实现对视网膜巨噬细胞的主动靶向，单次注射即可实现长效治疗。
眼前节疾病的治疗
- •
白内障
白内障是导致视力损害的晶状体混浊，是全球首位致盲性眼病。目前唯一有效的治疗是手术摘除混浊晶状体并植入人工晶状体，但存在植入物崩解、术后炎症和后囊膜混浊等缺点。纳米技术和基于智能聚合物的生物材料为开发高性能生物相容性人工晶状体提供了新途径。为提高白内障药物的生物利用度和疗效，研究人员正在应用纳米技术。例如，将姜黄素封装在PLGA纳米粒中口服给予大鼠，可使其口服生物利用度比游离姜黄素提高9倍，显著延缓糖尿病大鼠白内障的形成。为克服角膜屏障，开发的环状细胞穿透肽修饰的二氧化铈纳米粒可逆地打开角膜紧密连接，增强其眼内渗透性，进入眼内后靶向晶状体上皮细胞的线粒体，发挥抗氧化酶活性并抑制铁死亡，从而在紫外线诱导的白内障模型中延缓白内障形成。
- •
干眼综合征
干眼症是一种常见的眼表疾病，以泪膜不稳定和/或眼表损伤为特征。一种新近获批的纳米技术是0.1%环孢素（Vevye?）滴眼液，一种不含防腐剂的无水制剂。临床试验表明，0.1%环孢素溶液可有效治疗与干眼症相关的角膜炎。为克服眼表药物递送障碍，开发的cRGD偶联PLGA-PEG纳米粒封装胆红素，可将其在眼表滞留时间延长至12小时，有效克服传统滴眼液因泪液清除导致的生物利用度低的问题，并可通过激活线粒体自噬恢复干眼模型中的杯状细胞和角膜上皮屏障。
- •
炎症性疾病
- •
结膜炎：纳米技术可显著增强过敏性结膜炎变应原特异性免疫疗法的疗效。例如，重组Amb a 1-PLGA-PEG纳米粒凭借其缓释特性，有效纠正Th1/Th2免疫失衡，显著抑制结膜肥大细胞活化，效果远优于单纯变应原蛋白。用于负载环丙沙星的玉米蛋白和透明质酸核壳纳米粒，则利用透明质酸的黏膜粘附性有效延长药物在眼表的停留时间。
- •
角膜炎：功能性纳米粒为角膜炎提供了多样化的治疗策略。例如，ε-聚赖氨酸修饰的聚多巴胺纳米粒通过阳离子肽特异性结合细菌，在近红外光下产生局部高温直接杀灭耐药病原体，实现靶向光热抗菌。而β-环糊精包封的姜黄素纳米粒-透明质酸水凝胶系统，则通过缓释姜黄素有效抑制TNF-α和IL-6等关键炎症因子，同时促进角膜上皮再生，侧重于抗炎和组织修复。
- •
葡萄膜炎：纳米技术在改善生物大分子药物的眼部递送方面显示出巨大潜力。例如，SOD1纳米粒制剂不仅显著延长了SOD1在眼表的滞留时间，还增强了其向前房的渗透。聚乙烯吡咯烷酮-姜黄素纳米粒将姜黄素的水溶性提高了约400倍，并在体内外模型中高效递送了姜黄素的生物活性。
眼后节疾病的治疗
- •
年龄相关性黄斑变性
AMD是一种影响黄斑的退行性眼病，可分为干性AMD和湿性AMD。其病理生理机制涉及氧化应激和血管内皮生长因子表达增加。目前湿性AMD的主要治疗依赖于玻璃体内注射抗VEGF药物（如雷珠单抗、康柏西普），但存在分子半衰期短、需反复注射以及可能引起眼内炎症等缺点。纳米颗粒作为局部给药至眼后段的药物递送系统受到越来越多的关注，这种方法具有非侵入性、无需玻璃体内注射、能够延迟药物释放和降低不良反应风险等优势。例如，将雷珠单抗封装在DPPC-DPPG脂质体中，显示出较高的包封率和缓释特性，并能有效穿透巩膜。负载阿西替尼的PLGA纳米粒缓释制剂则显示出增强的细胞摄取、显著的抗血管生成潜力和VEGF活性抑制能力。
- •
糖尿病视网膜病变
DR是长期高血糖导致视网膜微血管损伤的疾病，是导致失明和视力损害的主要原因，分为非增殖性和增殖性糖尿病视网膜病变。例如，作为促红细胞生成素β载体的壳聚糖-透明质酸纳米粒，在给药后12小时即可在视网膜中检测到，并可持续至第21天。抗VEGF适体修饰的碳点可作为抗VEGF适体的有效载体，有效抑制VEGF刺激的脉络膜血管生成。载有普鲁士蓝纳米酶和雷帕霉素的仿生纳米粒，可通过协同清除活性氧和抑制mTOR通路，有效驱动小胶质细胞向抗炎M2表型极化，缓解视网膜缺氧并抑制病理性血管生成。
- •
视网膜静脉阻塞
RVO是仅次于糖尿病视网膜病变的第二常见视网膜血管疾病。目前的治疗方案包括抗VEGF疗法（如康柏西普、雷珠单抗、贝伐珠单抗）。基于纳米工程的抗VEGF疗法可能具有减少给药频率、通过缓释纳米粒策略在病灶部位长期维持治疗剂量等潜在优势。例如，评估纳米颗粒嵌入多孔微粒子系统在体内的递送效果显示，与贝伐珠单抗溶液相比，该系统可将贝伐珠单抗的释放维持长达两个月。基于壳聚糖-g-聚乙二醇甲基丙烯酸酯和磁性纳米粒的新型聚合物，可作为贝伐珠单抗的控制释放载体，实现显著更低的给药剂量、更长的释放时间和有效的局部给药。
- •
青光眼
青光眼是以视神经损伤为特征的疾病，通常与眼压升高相关，是全球第二大致盲原因。纳米技术疗法可通过优化靶向药物递送、提高生物利用度和实现控制释放，克服现有青光眼治疗的局限性。例如，基于羧甲基纤维素和壳聚糖
