综述：靶向前列腺癌中癌症相关成纤维细胞的纳米医学：从生物学机制到综合诊疗策略

《International Journal of Nanomedicine》：Nanomedicine Targeting Cancer-Associated Fibroblasts in Prostate Cancer: From Biological Mechanisms to Integrated Theranostic Strategies

这篇前沿综述系统探讨了如何利用纳米医学技术靶向前列腺癌(Pca)中的癌症相关成纤维细胞(CAFs)。文章深入剖析了CAFs的生物学特性、异质性及其在肿瘤微环境(TME)中的关键作用，并全面评估了基于纳米材料的靶向策略(如CAFs消融、重编程)和诊疗一体化平台。该文不仅为克服Pca治疗抵抗提供了新思路，也推动了精准肿瘤学的发展。

　　

前列腺癌(Pca)是全球男性中发病率第二高的恶性肿瘤。晚期Pca的特征包括肿瘤异质性、转移以及对雄激素剥夺疗法(ADT)和化疗的抵抗。癌症相关成纤维细胞(CAFs)作为Pca肿瘤微环境(TME)中最主要的基质细胞，是驱动肿瘤进展、转移和治疗抵抗的关键角色。纳米医学代表了一种变革性的CAFs靶向策略，它利用工程化的纳米材料实现精准药物递送、提高生物利用度，并整合诊断与治疗的多模态诊疗能力。

CAFs在Pca中的生物学基础

CAFs构成了Pca TME中最丰富的基质细胞群，具有显著的异质性，其细胞来源多样，包括组织驻留成纤维细胞(TRFs)、间充质干细胞(MSCs)、脂肪来源干细胞(ASCs)和骨髓来源间充质干细胞(BM-MSCs)等。这些前体细胞在TGF-β、趋化因子等信号作用下被激活，转化为CAFs。

CAFs表达一系列特征性标志物，如α平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、成纤维细胞活化蛋白(FAP)和CXCL12。这些标志物可通过免疫组化(IHC)、流式细胞术、单细胞RNA测序(scRNA-seq)等技术进行检测，是识别CAFs及其功能亚型的重要依据。

根据功能谱，CAFs可被分为多个亚型：肌成纤维细胞样CAFs(myCAFs)高表达α-SMA，分泌大量细胞外基质(ECM)成分，促进血管生成；炎症性CAFs(iCAFs)分泌IL-6、CXCL12等因子，塑造免疫抑制性TME；抗原呈递CAFs(apCAFs)具有一定的抗原呈递能力，但通常导致T细胞耗竭。这些亚型之间动态转换，共同促进肿瘤进展。

CAFs与TME中其他组分存在复杂的相互作用。它们与癌细胞通过TGF-β/上皮-间质转化(EMT)轴、代谢重编程（如通过外泌体递送MALAT1 lncRNA）等方式相互促进。CAFs还通过分泌TGF-β、CCL2、CXCL12等因子招募免疫抑制细胞（如调节性T细胞(Tregs)、髓源性抑制细胞(MDSCs)），并通过沉积致密的ECM物理性排除细胞毒性CD8⁺T细胞，从而抑制抗肿瘤免疫。此外，CAFs还能促进血管生成、神经浸润，并为骨转移创造前转移龛。

基于这些生物学功能，CAFs及其重塑的ECM上存在多个潜在治疗靶点，如FAP、血小板衍生生长因子受体β(PDGFRβ)、整合素α11(ITGA11)以及ECM成分胶原、赖氨酰氧化酶(LOX)等。

用于Pca的纳米材料分类与应用

纳米材料为改善药物递送提供了强大平台。它们大致可分为无机纳米材料（如介孔二氧化硅、超顺磁性氧化铁纳米颗粒(SPIONs)）、有机纳米材料（如脂质体、聚合物纳米颗粒）、碳基纳米材料（如富勒烯衍生物）以及复合/杂化纳米材料。这些材料可通过表面功能化进行CAFs靶向修饰。

靶向修饰策略主要包括：1) 抗体及其片段（如抗FAP抗体）；2) 多肽和适配体；3) 小分子和碳水化合物配体（如FAP抑制剂(FAPIs)、透明质酸(HA)）；4) pH和酶响应基团，以利用TME的独特微环境（如酸性pH、高蛋白酶活性）实现特异性释药。

靶向CAFs的纳米医学策略

针对CAFs的纳米治疗策略主要分为三类：消融抑制、重编程归一化以及克服ECM屏障。

CAFs消融与抑制策略旨在特异性清除促肿瘤的CAFs。例如，将抗FAP单链抗体与载有光敏剂锌酞菁(ZnF₁₆Pc)的铁蛋白纳米笼结合，可实现CAFs的光动力治疗(PDT)靶向消融。然而，CAFs存在异质性，完全消融可能破坏基质稳态并意外加速转移，因此需要更精确的亚型靶向。

CAFs重编程与归一化策略则旨在将CAFs从促肿瘤表型逆转为更静止的状态，或削弱其功能。例如，共载维甲酸(RA)和芥子酸(GA)的纳米颗粒可逆转CAFs活化，诱导肿瘤血管正常化并减少ECM沉积。树状大分子纳米药物可通过破坏CAFs的氨基酸代谢来抑制其ECM合成能力。

克服CAFs介导的ECM屏障策略对于改善药物在肿瘤内的渗透至关重要。这包括使用松弛素等激素降解ECM，利用iRGD肽促进穿透，或设计智能响应型纳米系统。例如，pH/活性氧(ROS)级联响应的前药胶束可在酸性TME中释放靶向TGF-β的siRNA(siTGF-β)，抑制CAFs活性、重塑免疫抑制性TME，从而增强后续化疗药物的递送和疗效。

CAFs靶向纳米诊疗与成像

诊疗一体化将诊断成像与治疗相结合，是Pca精准医学的重要方向。CAFs高表达的FAP等标志物是理想的靶点。⁶⁸Ga-FAPI等靶向探针已显示出临床应用潜力，可用于检测肿瘤病灶并实时监测治疗后的CAFs动态。

可视化的药物释放系统整合了特异性靶点、多功能纳米材料和诊疗策略。例如，锆-89标记的抗溶酶体相关膜蛋白1(LAMP1)抗体(⁸⁹Zr-DFO-anti-LAMP1)可实现CAFs的活体正电子发射断层扫描(PET)成像。纳米载体可共载多种成像剂（如磁共振成像(MRI)对比剂、荧光染料），实现治疗过程的实时监测。

尽管前景广阔，CAFs靶向纳米医学仍面临挑战，包括CAFs的高度异质性、纳米材料的生物安全性与体内清除、以及复杂的TME屏障等。未来方向包括整合基因编辑技术、开发多刺激响应系统、以及与免疫疗法协同等。通过将CAFs生物学与纳米技术深度融合，有望克服Pca的治疗抵抗，推动精准肿瘤学发展。