综述：肝星状细胞中胞红蛋白在慢性肝损伤中的抗纤维化作用

《Antioxidants》：Cytoglobin in Hepatic Stellate Cells Plays Anti-Fibrotic Role in Chronic Liver Injury Norifumi Kawada

这篇由Norifumi Kawada教授撰写的综述，系统阐述了胞红蛋白(CYGB)在肝纤维化与肝癌发生中的核心作用。文章指出，CYGB作为肝星状细胞(HSC)特异的抗氧化蛋白，通过清除活性氧(ROS)、调控TGF-β信号与一氧化氮(NO)稳态，抑制HSC活化与纤维化，从而延缓肝病向肝硬化与肝细胞癌(HCC)的进展，并为重组人CYGB (rhCYGB)的蛋白疗法提供了新思路。

　　

肝星状细胞中胞红蛋白在慢性肝损伤中的抗纤维化作用

引言

肝脏疾病已成为全球性的重大健康挑战。无论病因如何，肝细胞癌(HCC)通常在慢性肝病或肝硬化背景下发展，而组织纤维化是这一过程的核心环节。因此，针对肝纤维化发病机制的研究至关重要。本综述聚焦于肝星状细胞(HSC)中特异表达的胞红蛋白(CYGB)，探讨其在肝纤维化过程中的关键角色及其治疗潜力。

肝脏的解剖与肝星状细胞的发现

肝脏位于上腹部，拥有来自肝动脉和门静脉的双重血液供应。在肝窦状隙周围，分布着肝脏特有的周细胞——肝星状细胞(HSC)。HSC的历史可追溯至19世纪，经多位学者研究确认，其富含维生素A的脂滴，曾被称作星状细胞、脂肪储存细胞或伊藤细胞，后统一命名为“肝星状细胞”。

肝星状细胞在肝纤维化进程中的参与

在慢性肝损伤中，多种因子如转化生长因子-β (TGF-β)、血小板衍生生长因子和活性氧(ROS)可导致HSC活化。活化的HSC表达α平滑肌肌动蛋白(αSMA)，收缩性增强，并成为细胞外基质(ECM)如I型和III型胶原的主要生产者，同时分泌多种趋化因子和白细胞介素，驱动纤维化进程。活化的HSC也被认为是肝癌微环境的关键组成部分。

胞红蛋白的发现

CYGB于2001年在鼠类HSC中被发现，是一种胞质珠蛋白。人类CYGB与鼠类同源物具有95%的氨基酸序列同源性。它与同属六配位珠蛋白家族的神经珠蛋白(NGB)在结构和功能上有相似之处，例如都能促进氧气(O₂)向线粒体扩散，并在严重缺氧条件下保留氧气。CYGB通过其过氧化物酶和过氧化氢酶活性，作为抗氧化蛋白，能够中和一氧化氮(NO)和过氧化氢(H₂O₂)等活性物质，保护细胞免受氧化应激损伤。

胞红蛋白在肝损伤、纤维化和癌变中的作用

氧化应激是肝病进展的关键驱动因素。在生理状态下，HSC处于静息状态，主要储存维生素A。持续的ROS和TGF-β刺激会触发HSC转化为肌成纤维细胞样细胞，导致过量的ECM沉积，这是肝纤维化的基础。

通过CYGB基因敲除(KO)小鼠模型研究证实，CYGB的缺失会加剧肝损伤、组织氧化应激和HSC活化，强化炎症与纤维化，并最终促进肝细胞癌的发生。反之，在CYGB过表达的转基因(Tg)小鼠中，肝纤维化得到显著抑制。CYGB作为一氧化氮双加氧酶(NOD)在常氧条件下将NO转化为硝酸盐，调节NO稳态。其缺失导致NO水平升高，引起亚硝化应激，进而抑制线粒体细胞色素c氧化酶，引发ROS产生。通过清除ROS和调节NO，CYGB可防止脂质过氧化和氧化性DNA链断裂，从而避免基因组不稳定和肝癌发生。

胞红蛋白的基因表达调控

CYGB基因表达受转录、表观遗传和环境因素的多层次调控。其启动子包含缺氧反应元件，可由缺氧诱导因子1 (HIF-1)响应缺氧上调表达。此外，Toll样受体(TLR) 2介导的应激激活蛋白激酶/Jun末端激酶(SAPK/JNK)通路也能诱导CYGB。在多种恶性肿瘤中，CYGB启动子区域的高甲基化常常导致其表达沉默，使其成为一种潜在的肿瘤抑制基因。与主要受代谢需求和发育调控的血红蛋白(Hb)和肌红蛋白(Mb)不同，CYGB的调控更像是细胞应激的哨兵，在纤维增生性疾病中表达急剧上调，以缓冲胶原合成期间产生的高水平ROS。

重组人胞红蛋白作为蛋白疗法的潜力

重组人胞红蛋白(rhCYGB)在临床前动物模型中已展现出逆转肝纤维化和动脉粥样硬化的巨大潜力。在纤维化肝脏中，HSCs被活化并大量分泌ECM成分。研究表明，外源性添加rhCYGB可剂量和时间依赖性地抑制αSMA和胶原的表达，直接抑制HSC活化。静脉注射后，rhCYGB通过网格蛋白介导的内吞作用被活化的HSCs选择性内化。在细胞内，rhCYGB作为有效的ROS清除剂，促进肌成纤维细胞失活甚至诱导其凋亡。

最新研究发现，rhCYGB的治疗作用还涉及免疫信号通路的调节。它能触发HSCs自分泌干扰素-β (IFN-β)，而IFN-β作为一种强效的抗纤维化细胞因子，可下调COL1A1和αSMA等关键致纤维化基因的转录。这一过程可能与TANK结合激酶1 (TBK1)的磷酸化激活有关。

胞红蛋白在人类癌变中的作用

肝纤维化和肝硬化是肝细胞癌的重要前兆。在肝癌微环境中，CYGB表达的缺失削弱了ROS的清除能力，导致慢性氧化应激，激活炎症性巨噬细胞并加速纤维化级联反应。此外，CYGB可抑制AKT/ERK1/2/Cyclin D1信号轴，其表达缺失会移除这种抑制性控制，促进细胞不受控制的增殖。临床上，CYGB表达下调与肝癌患者的不良预后相关。

CYGB的肿瘤抑制功能也延伸到肝外恶性肿瘤。在食管癌、头颈部鳞状细胞癌和非小细胞肺癌中，CYGB基因常因启动子高甲基化而沉默，与肿瘤侵袭性和不良预后相关。有趣的是，在胰腺导管腺癌(PDAC)中，高CYGB表达与更长的无病生存期和疾病特异性生存期相关，并可作为独立的预后因子。

未来展望

CYGB的发现及其在肝脏病理生理学中多面性角色的阐明，为肝脏研究开辟了新途径。虽然对其作为ROS清除剂和HSC活化调节剂的功能已取得实质性进展，但要将这些发现转化为临床实践，仍需解决几个关键问题。从临床前模型到人体试验的转化是最大挑战。此外，明确rhCYGB被活化HSCs选择性内化的精确分子机制，以及深入探索CYGB诱导的细胞因子与纤维化肝脏中更广泛免疫微环境之间的信号串扰，将是未来研究的重要方向。总之，胞红蛋白不再仅仅被视为一种被动的氧结合蛋白，而是肝脏稳态和修复中的动态参与者。利用这种独特珠蛋白的治疗潜力，最终可能为肝硬化治疗和肝癌预防带来突破。