《Antioxidants》：Interaction of Ferroptosis and Immune-Mediated Inflammation in Psoriasis
Emanuele Giorgio,
Cristiana Galeano,
Giuseppe Natali,
Lavinia Petriaggi,
Maria Concetta Faniello,
Elzbieta Janda,
Francesco Saverio Costanzo,
Anna Martina Battaglia and
Flavia Biamonte
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这篇综述系统论述了铁死亡（Ferroptosis）在银屑病（Psoriasis）发病机制中的核心作用。文章提出，银屑病不应仅被视为免疫介导疾病，而是代谢-免疫-氧化还原失衡的复杂紊乱。文中总结了铁死亡（由脂质过氧化和铁依赖驱动）如何塑造银屑病皮损的炎症微环境，揭示了GPX4/GSH轴、ACSL4、氧化磷脂等关键分子如何将角质形成细胞（Keratinocyte）的氧化还原应激转化为免疫扩增信号。这为超越传统的细胞因子靶向疗法，从恢复表皮氧化还原稳态入手的新型治疗策略提供了理论基础。
银屑病发病机制：铁死亡连接代谢应激与免疫炎症的新视角
银屑病（Psoriasis）是一种慢性、免疫介导的炎症性皮肤病，影响全球超过1.25亿人。传统观点认为，银屑病主要由免疫系统失调驱动，特别是IL-23/IL-17/TNF-α（肿瘤坏死因子-α）轴的异常活化。尽管针对这些细胞因子的生物制剂取得了显著的临床成功，但仍有相当一部分患者无法获得持久缓解，或在停药后复发。这表明，除了免疫失调，还存在其他机制驱动疾病的持续性和异质性。近年来，一种新型的调节性细胞死亡形式——铁死亡（Ferroptosis）——进入了研究者的视野。它被定义为一种由铁依赖的脂质过氧化（Lipid Peroxidation）驱动、伴随细胞抗氧化防御（特别是谷胱甘肽过氧化物酶4，GPX4）崩溃的细胞死亡。本综述提出，铁死亡可能是连接银屑病中表皮代谢应激和免疫激活的关键机制，为理解这种复杂的皮肤疾病提供了新的框架。
铁死亡的分子基础
铁死亡的执行严格依赖于三个基本条件：胞内不稳定铁池（Labile Iron Pool, LIP）的可用性、富含可氧化多不饱和脂肪酸（Polyunsaturated Fatty Acids, PUFA）的磷脂的积累，以及脂质过氧化物解毒系统的失效。铁通过芬顿（Fenton）反应产生活性氧（ROS），攻击细胞膜上的PUFA-磷脂。ACSL4（酰基辅酶A合成酶长链家族成员4）和LPCAT3（溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3）等酶促进行脂质重塑，将PUFA（如花生四烯酸和肾上腺酸）掺入膜磷脂，使其更易被过氧化。对抗这一过程的核心防御系统是GPX4，它是一种硒蛋白，依赖还原型谷胱甘肽（GSH）将磷脂氢过氧化物还原为相应的醇，从而保护膜完整性。系统xc-（由SLC7A11和SLC3A2组成）负责摄取胱氨酸以合成GSH。当这一防御系统（如GPX4活性丧失、GSH耗竭）崩溃时，不受控的脂质过氧化将导致细胞发生铁死亡。此外，铁死亡抑制蛋白1（FSP1）等通过还原辅酶Q10生成泛醇，提供了不依赖GSH的抗氧化保护层。
铁死亡在银屑病发病机制中的新兴角色
多项证据表明，银屑病皮损构成了一个“允许铁死亡发生的表皮生态位”。这表现为：1) 抗氧化防御受损（GPX4/GSH轴功能下降）；2) 通过脂质重塑/转运（如ACSL4表达上调）增加了可过氧化底物的可用性；3) 炎症性铁流和氧化压力增加。银屑病表皮本身富含PUFA磷脂，这对于屏障形成和细胞间凝聚力至关重要，但也使其更易发生脂质过氧化。同时，角质形成细胞持续暴露于紫外线、污染物等外源性氧化应激，以及由炎症细胞因子和浸润免疫细胞产生的内源性ROS。
铁死亡在银屑病中的作用似乎是双面的，取决于应激的强度、持续时间和背景。一方面，强烈的铁死亡压力会促进炎症。研究表明，铁死亡诱导剂（如erastin）可促进角质形成细胞中炎症细胞因子的表达，而铁死亡抑制剂（如Ferrostatin-1, Fer-1；Liproxstatin-1）则能减轻咪喹莫特（IMQ）诱导的小鼠银屑病样皮炎。遗传学模型也提供了直接证据：在基底角质形成细胞中特异性诱导铁死亡，足以引发并维持银屑病样的系统性炎症。铁死亡细胞释放的氧化磷脂（Oxidized Phospholipids, OxPLs，如氧化磷脂酰乙醇胺oxPE）和危险相关分子模式（DAMPs），可以激活先天免疫反应，促进角质形成细胞增殖并损害其分化，从而解释了细胞死亡与表皮增生并存的经典悖论。
另一方面，亚致死或短暂的铁死亡应激可能在特定生理窗口内抑制角质形成细胞的过度增殖，并部分促进其分化正常化。例如，GPX4抑制剂RSL3处理HaCaT角质形成细胞可减少增殖标记物角蛋白6（KRT6）的表达，并增加分化标记物如丝聚蛋白（FLG）的表达。这表明铁死亡的影响是一个由微环境信号、氧化还原平衡和角质形成细胞分化状态塑造的连续谱。
铁死亡作为银屑病中免疫-表皮交互作用的驱动者
银屑病的持续依赖于角质形成细胞与免疫细胞之间的对话，而铁死亡是重塑这种交流的微环境事件。经历铁死亡应激的角质形成细胞释放OxPLs、活性醛类加合物（如4-羟基壬烯酸，4-HNE）和类二十烷酸中间体，这些物质可以充当危险信号，放大炎症。
首先，这些氧化脂质可作为DAMP样介质，通过激活核因子κB（NF-κB）、前列腺素内过氧化物合酶2（PTGS2/COX-2）等途径，促进促炎细胞因子（如IL-1β、IL-6、TNF-α）和趋化因子（如CXCL1/8、CCL20）的产生，从而招募和激活中性粒细胞、巨噬细胞、树突状细胞等免疫细胞。
其次，细胞因子回路与铁死亡应激存在双向相互作用。一方面，TNF-α和IFN-γ等细胞因子可诱导角质形成细胞产生氧化应激并重塑其代谢，增加ROS产生，损害GPX4/GSH轴功能，从而降低发生铁死亡的阈值。另一方面，铁死亡应激会放大细胞因子的释放和反应性，形成一个自我强化的循环：细胞因子增加铁死亡压力，铁死亡应激又增强炎症反应和对细胞因子的敏感性。
再者，铁死亡通过与免疫细胞的相互作用影响疾病进程。氧化脂质可影响巨噬细胞的活化和极化，使其倾向于促炎表型并增强IL-23等因子的产生。中性粒细胞被招募后，其释放的ROS和炎症介质又会加剧斑块内的氧化压力，加速角质形成细胞的脂质过氧化，形成一个氧化还原升级循环。此外，源自铁死亡的OxPLs和脂质-蛋白质加合物可能被抗原呈递细胞摄取，贡献于支持T细胞（特别是Th17细胞）活化的抗原环境。
铁死亡相关基因特征与银屑病患者分层
生物信息学分析已识别出一组能够高保真地区分银屑病皮损与健康皮肤的差异表达铁死亡相关基因（Differentially Expressed Ferroptosis-Related Genes, DE-FRGs）。这些特征基因涉及GSH代谢（如GCLC、CHAC1）、脂质重塑与转运（如ACSF2、PEBP1）、线粒体与氧化还原调控（如CISD1、TIMM9）以及应激反应调节因子（如PRKAA2、TRIB2、MDM2）等。基于这些FRG表达的聚类分析揭示了银屑病不同的分子亚型。其中一个“铁死亡-高”簇通常表现出促铁死亡和氧化还原应激基因的高表达，并伴有更严重的炎症程序和更差的预后预测。免疫反卷积分析进一步显示，“铁死亡-高”斑块显示出活化的CD4+T细胞、中性粒细胞、调节性T细胞和Th17/Th2亚群的浸润增加。其中，CHAC1（一种促进谷胱甘肽降解从而加剧铁死亡的酶）成为一个核心节点，与中性粒细胞丰度和活化T细胞区室密切相关。
这种基于铁死亡的分层模型提供了超越单纯细胞因子谱的视角。它捕捉了上游的代谢脆弱性而非下游的免疫后果。两位患者可能具有相似的IL-17特征，但其表皮氧化还原状态、脂质结构和铁死亡易感性可能存在显著差异，这些特征可能影响疾病的慢性化、复发倾向和治疗反应的持久性。这或许能解释为何一部分患者对现有免疫疗法反应不佳或无效：即便细胞因子被阻断，如果表皮膜仍富含PUFA、GPX4功能不足且铁负载过量，组织仍保有再生炎症信号的能力。
靶向铁死亡在银屑病中的治疗机遇
认识到银屑病的免疫失调与表皮氧化还原和代谢脆弱性相交织，具有重要的治疗意义。靶向策略主要包括：
- 1.
直接干预脂质过氧化：铁死亡抑制剂如Fer-1和Liproxstatin-1已在临床前模型中证明，通过中断脂质过氧化链式反应，可以减轻银屑病样炎症、增生和鳞屑。尽管这些化合物目前不适合临床使用，但它们提供了原理验证。
- 2.
调控表皮铁代谢：局部铁螯合、调节转铁蛋白受体（TFRC）活性或干扰铁蛋白自噬（Ferritinophagy），可以在维持全身铁稳态的同时，削弱局部的催化性氧化还原压力。
- 3.
增强抗氧化防御：通过补充半胱氨酸前体（如N-乙酰半胱氨酸）、稳定GPX4蛋白、或调控上游调节因子如NRF2和mTORC1，来增强脂质修复能力，从而提高细胞对铁死亡的抵抗力。已在皮肤病学中使用的营养和内分泌调节剂，如维生素D和硒，在机制上与GPX4的表达和活性相关，可能通过恢复表皮氧化还原能力发挥部分益处。
- 4.
联合治疗：将免疫抑制疗法与靶向铁死亡的药物联用，有望提高反应的深度和持久性，减少复发频率，并可能降低抗IL-17、抗TNF-α等免疫抑制剂的用量。
然而，在慢性炎症性疾病中靶向铁死亡需谨慎权衡。铁死亡在特定背景下参与抗菌防御和炎症消退，过度抑制脂质过氧化可能削弱先天免疫感应。此外，铁死亡是一种公认的肿瘤抑制机制，长期抑制铁死亡通路可能减少对癌前角质形成细胞的清除。最后，角质形成细胞的分化涉及严格协调的类细胞死亡程序，不加区分地干扰铁死亡可能会扰乱终末分化、角质化和屏障更新。
天然铁死亡调节剂：植物化学物作为多效性治疗候选
除了药理学干预，许多植物来源的生物活性化合物显示出调节银屑病氧化还原-代谢失衡的潜力。尽管化学类别多样（包括黄酮类、酚酸、二萜、三萜等），但许多化合物 consistently 通过刺激内源性抗氧化系统（如SOD2、过氧化氢酶）来减少氧化应激，并通过抑制NF-κB、JAK/STAT信号，激活PPAR、AMPK通路，以及抑制TNF-α、IL-17等细胞因子来减轻炎症。越来越多的证据表明，它们的益处还涉及对铁死亡、自噬和表观遗传的调节。例如，槲皮素、黄芩苷等黄酮类化合物，以及穿心莲内酯、熊果酸等，在银屑病样模型中通过恢复GPX4活性、减少脂质过氧化和正常化铁稳态来改善病情。富含多酚的提取物（如来自茶树、姜黄的提取物）也能改善模型的组织学和分子特征，同时下调ACSL4表达并减少OxPLs的积累。因此，调节铁死亡可能是许多具有抗银屑病潜力的植物衍生化合物生物学活性的一个未被充分认识的组成部分。不过，其临床证据仍有限，应被视为有前景但尚处初步阶段的选项。
总结与未来展望
综上所述，本综述提出，银屑病可被视为一种氧化还原失衡、代谢应激和免疫失调相互作用的疾病。在此背景下，铁死亡可能是连接角质形成细胞脆弱性与慢性炎症的关键致病机制。经历铁死亡应激的角质形成细胞释放的氧化脂质和活性醛类，可作为危险信号，促进类二十烷酸产生，并通过激活髓系细胞和T淋巴细胞来放大IL-17/TNF-α/IFN-γ驱动的炎症回路。同时，铁死亡相关转录组特征揭示了银屑病异质性的一个可分层代谢维度，识别出具有独特免疫微环境和治疗脆弱性的“铁死亡-高”内型，这超越了单纯的细胞因子分析。
未来研究需要解决几个关键问题：首先，需明确在何种条件下铁死亡应激促进炎症，或在何种条件下抑制角质形成细胞过度增殖。其次，需要利用单细胞和空间组学等高分辨率技术，确定发生铁死亡的具体细胞群体，以及铁死亡相关信号如何与局部炎症回路整合。第三，目前仍缺乏银屑病中铁死亡的可靠生物标志物，现有转录组特征需在临床队列中得到验证。最后，靶向铁死亡的治疗潜力需仔细评估，其实验性抑制剂和植物化学物的临床应用性、特异性和长期安全性仍有待确定。整合遗传模型、药理学工具和基于患者的分析，将有助于确定铁死亡能否成为银屑病安全有效的治疗靶点。
