《International Journal of Molecular Sciences》：Hydrolyzed Collagen from Salmon Skin Mitigates L-NAME-Induced Hypertension in Rats by Attenuating Oxidative Stress and Inflammation and Improving Vascular Remodeling
Pimchanok Mungmuang,
Jiraporn Tocharus,
Luckika Panthiya,
Rattapong Sungnoon,
Krisana Nilsuwan,
Soottawat Benjakul and
Chainarong Tocharus
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高血压是导致心血管疾病的关键风险因素，亟需探索安全有效的干预策略。本研究创新性地利用三文鱼皮水解胶原蛋白（HC），探究其对L-NAME诱导的高血压模型大鼠的保护作用。结果表明，高剂量HC能有效降低收缩压，提升血清一氧化氮（NO）水平，减轻氧化应激和炎症反应，并改善血管功能与结构。这为开发基于海洋来源胶原蛋白的、具有血管保护功能的生物活性食品补充剂提供了重要依据。
想象一下，人体内纵横交错的血管网络，如同一个庞大而精密的运输系统，日夜不停地为全身输送养分和氧气。而血压，就是这个系统中维持血液流动的关键压力。然而，当这个压力长期居高不下，即我们常说的高血压，便会成为一颗“沉默的定时炸弹”，悄然损害血管，是导致心脏病、中风、动脉粥样硬化等多种心血管疾病的元凶。尽管已有多种降压药物，但寻找来源天然、副作用小且能从多靶点保护血管的预防或辅助干预策略，始终是医学和营养学领域的热点。
高血压损害血管的核心机制之一，是内皮功能障碍。血管内皮细胞能分泌一种关键的血管舒张因子——一氧化氮（NO）。NO如同一把“钥匙”，能够开启血管平滑肌的舒张程序，从而调节血压。在高血压状态下，一方面NO的生成减少，另一方面，过量的活性氧（ROS）等氧化应激产物会“抢夺”并消耗NO，形成有害的过氧亚硝酸盐，进一步损伤血管。这种失衡还会触发炎症反应，促使血管壁增厚、变硬，即发生“血管重塑”，最终导致血管功能不可逆的损害。那么，能否找到一种物质，能够同时对抗这些“连环攻击”——提升NO、减轻氧化应激、抑制炎症并改善血管结构呢？
一项发表在《International Journal of Molecular Sciences》上的研究，将目光投向了浩瀚的海洋。每年，渔业加工会产生大量的三文鱼皮等副产物，这些副产物富含胶原蛋白。研究人员猜想，从三文鱼皮中提取的水解胶原蛋白（Hydrolyzed Collagen, HC），其富含的生物活性肽或许能成为对抗高血压相关血管损伤的“多面手”。为了验证这一假说，研究团队以Nω-硝基-L-精氨酸甲酯盐酸盐（L-NAME）诱导的大鼠高血压模型为对象，系统探究了HC的干预效果。
研究人员使用L-NAME（一种一氧化氮合酶抑制剂）诱导大鼠产生高血压，模拟人类高血压的血管病理状态。实验设置了正常对照组、高血压模型组、两个不同剂量（50和450 mg/kg/天）的HC干预组，以及以血管紧张素转换酶抑制剂“依那普利”作为阳性药物对照组。在为期8周的实验周期中，后4周同步进行药物或HC干预。研究团队运用了多种关键技术方法来评估效果：通过无创尾套法监测大鼠的收缩压和心率变化；利用离体血管环灌流技术评估主动脉对乙酰胆碱（ACh）和硝普钠（SNP）的舒张反应，以检测血管内皮功能；采用生化检测法（如Griess法）测定血浆NO水平；通过检测活性氧（ROS）和丙二醛（MDA）水平评估氧化应激状态；运用蛋白质免疫印迹法（Western Blot）分析主动脉组织中内皮型一氧化氮合酶（eNOS）、炎症因子（如TNF-α, NF-κB, VCAM-1, ICAM-1）及血管重塑相关蛋白（如MMP-9, TGF-β1, Collagen I）的表达水平；最后，通过苏木精-伊红（H&E）染色和马松三色（Masson’s trichrome）染色对主动脉组织进行病理学观察，定量分析血管中膜厚度、横截面积等形态学指标。
2.1. HC对大鼠收缩压的影响
研究结果显示，连续给予L-NAME导致大鼠收缩压显著进行性升高。而同时给予高剂量HC（450 mg/kg）能显著抑制这种血压的升高，其效果虽不及阳性药依那普利，但显著优于低剂量HC组。此外，HC还能预防L-NAME诱导的心动过速。这直接证明了HC具有明确的降压作用。
2.2. HC对血管功能的改善
在离体血管功能实验中，高血压模型大鼠的主动脉环对乙酰胆碱（ACh，一种依赖于内皮的血管舒张剂）的舒张反应严重受损。而高剂量HC治疗能显著恢复这种血管舒张功能，使其反应接近正常水平。相反，各组对硝普钠（SNP，一种不依赖内皮的NO供体）的舒张反应无显著差异。这表明HC的改善作用特异性地针对血管内皮功能，可能通过增加内皮来源的NO生物利用度来实现。
2.3. HC对血浆NO水平及eNOS表达的影响
L-NAME诱导的高血压大鼠血浆NO水平及主动脉eNOS蛋白表达均显著降低。高剂量HC治疗能逆转这一变化，显著提升血浆NO水平和主动脉eNOS蛋白表达。这从分子层面证实，HC能促进NO系统的功能。
2.4. HC对氧化应激和炎症反应的减轻
高血压模型组大鼠主动脉组织的ROS和血浆MDA（脂质过氧化产物）水平显著升高，表明存在严重的氧化应激。同时，促炎因子TNF-α、NF-κB以及血管细胞黏附分子（VCAM-1, ICAM-1）的表达也显著上调。HC治疗，特别是高剂量，能有效降低ROS和MDA水平，并显著抑制上述炎症因子的过度表达。这说明HC兼具抗氧化和抗炎的双重功效。
2.5. HC对血管重塑的改善
组织病理学分析提供了最直观的证据。如图6所示，高血压大鼠的主动脉中膜明显增厚，胶原纤维沉积（蓝色染区）显著增加，血管横截面积和媒体/管腔比增大，呈现出典型的病理性血管重塑和纤维化。蛋白质印迹分析也显示，与血管重塑和纤维化相关的蛋白MMP-9、TGF-β1和胶原蛋白I（Collagen I）表达上调。而HC治疗能显著减轻血管中膜增厚，减少胶原沉积，并下调MMP-9、TGF-β1和Collagen I的表达。这表明HC能够有效抑制高血压导致的血管结构不良改变。
综合以上结果，本研究得出结论：从三文鱼皮中提取的水解胶原蛋白（HC）能有效降低L-NAME诱导的高血压大鼠的血压。其保护机制是一个多靶点、协同作用的过程：HC通过提升eNOS表达和NO水平来改善内皮功能；通过降低ROS和MDA来减轻氧化应激；通过抑制TNF-α/NF-κB信号通路及下游黏附分子（VCAM-1, ICAM-1）的表达来缓解血管炎症；最终，通过下调TGF-β1、MMP-9和Collagen I的表达，抑制胶原过度沉积，从而改善血管重塑和纤维化。值得注意的是，高剂量HC（450 mg/kg）在这些方面表现出与经典降压药依那普利相似的保护效力。
这项研究的重要意义在于，它首次系统阐明了三文鱼皮来源的水解胶原蛋白在高血压相关血管损伤中的多维度保护作用及潜在机制。它不仅为海洋加工副产物的高值化利用提供了科学依据，更重要的是，揭示了一种天然来源的蛋白肽类物质，有望作为一种具有血管保护功能的生物活性食品补充剂或营养干预策略，为高血压及其并发症的预防和管理提供了新的思路。研究也指出，在实验所用剂量下未观察到明显不良反应，提示了其应用的安全性潜力。未来，进一步探究其活性肽序列、明确人体内的有效剂量和长期效应，将推动这一发现向实际应用迈进。
