《International Journal of Molecular Sciences》：Distinct CFTR Mutation Spectrum and Atypical Clinical Presentations in Chinese Patients with Cystic Fibrosis
Zixin Wang,
Guizhi Zuo,
Ye Shi,
Yinghao Zhao,
Xue Fan,
Xia Hou and
Qingtian Wu
编辑推荐：
本综述系统性阐述了饮食如何通过塑造肠道菌群功能代谢，调控宿主代谢稳态。文章揭示了膳食成分（纤维、蛋白、脂肪）经微生物转化为短链脂肪酸（SCFAs）、氨基酸衍生物、脂质等生物活性物质，通过维持肠屏障、调节免疫、影响能量平衡（如肠-脑轴）等通路，维持健康。当生态失衡（菌群失调）时，与肥胖、2型糖尿病等代谢性疾病的发生发展密切相关。
肠道微生物的建立与功能分化
胃肠道（GI tract）是一个空间结构化的生态系统。其沿线的氧气可用性、pH值、营养通量和宿主抗菌防御的梯度变化，塑造了不同的微生物生态位，并选择性地支持具有特殊代谢策略的微生物。氧气从上皮表面向肠腔、从胃肠道近端向远端逐渐减少，这使得上消化道支持兼性厌氧菌，而结肠则以绝对厌氧菌为主，发酵代谢占主导。维持肠腔缺氧对于扩张产生短链脂肪酸（SCFAs，特别是丁酸）的厌氧细菌至关重要。同时，微生物密度在远端肠道显著增加，其中未消化的膳食成分（特别是复杂碳水化合物）成为发酵的底物。结肠微生物群主要由厚壁菌门（Firmicutes）和拟杆菌门（Bacteroidetes）主导，共同产生影响宿主能量代谢、免疫功能和上皮完整性的代谢物。
饮食-菌群相互作用调节宿主代谢
肠道微生物群作为一个整合的代谢系统，通过将膳食底物转化为生物活性代谢物来塑造宿主代谢。饮食构成是这些微生物代谢相互作用的主要驱动因素。
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膳食与微生物代谢：饮食是肠道菌群组成和活性的主要调节因素，提供可被转化为生物活性代谢物的底物。逃过小肠吸收的膳食底物（如菊粉、果胶、低聚果糖和蛋白质）被肠道微生物代谢为更小的分子，如糖、脂肪酸和氨基酸。某些脂质衍生组分也可被肠道细菌代谢。通过这些代谢活动，肠道菌群有助于宿主代谢调节。
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短链脂肪酸介导的代谢调节：在膳食成分中，碳水化合物是主要的能量来源。非消化性碳水化合物（如抗性淀粉和膳食纤维）不被宿主消化酶水解，完整到达结肠，成为微生物发酵的底物。这些化合物作为碳源，促进包括厚壁菌门成员在内的糖分解类群的扩张。在结肠的厌氧条件下，可发酵底物被特化细菌利用，产生乙酸、丁酸和丙酸等短链脂肪酸。这些发酵产物不仅是能量底物，也是信号分子，支持微生物间的交叉喂养并影响宿主生理。宿主吸收大部分短链脂肪酸，使其成为调节宿主能量代谢和代谢稳态的关键系统。特别是丁酸和丙酸，可通过不同的分子途径激活肠道葡萄糖生成，从而有助于食欲控制和能量平衡。此外，丁酸盐可通过上调紧密连接蛋白claudin-1来增强上皮完整性。乙酸可激活NLRP3炎症小体，增加IL-18产生，改善肠道屏障功能。
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蛋白质发酵：大约90%的膳食蛋白质在小肠被吸收，其余部分到达结肠，成为蛋白水解细菌的底物。高蛋白质摄入会增加微生物生物量，但会减少微生物多样性。富含动物蛋白的饮食，因其富含蛋氨酸和半胱氨酸等含硫氨基酸，可能通过刺激硫酸盐还原菌和硫代谢菌来改变肠道硫代谢，从而增加硫化氢（H2S）的产生。H2S在低浓度时是一种生理信号分子，但过量的积聚可能损害上皮代谢并促进肠道炎症。相比之下，富含植物来源蛋白质的饮食与有益菌属（如双歧杆菌属、普拉梭菌、真杆菌属、罗斯氏菌属）的丰度增加相关，这些菌属与丁酸盐产生和减少肠道炎症有关。
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脂质代谢与信号传导：膳食脂质在塑造肠道菌群组成和宿主代谢反应方面也起着关键作用。在动物模型中，高脂饮食会增加肠道通透性和粘膜免疫反应，并与糖尿病、肥胖和慢性炎症等代谢紊乱的发生有关。肠道细菌可将膳食脂质转化为宿主无法合成的代谢物，如共轭亚油酸（CLA），其可通过激活PPARγ和诱导三叶因子3（TFF3）发挥抗炎作用。特定的细菌类群，包括乳杆菌、罗斯氏菌和双歧杆菌，通过将多不饱和脂肪酸转化为毒性较低的衍生物，积极参与膳食脂质代谢。此外，微生物来源的脂质作为信号分子，被宿主模式识别受体（如Toll样受体、NOD样受体、C型凝集素受体和G蛋白偶联受体）识别。
微生物组破坏与代谢性疾病
肠道微生物组的破坏，通常称为菌群失调，与微生物群落结构的改变和多样性的减少有关，从而增加宿主稳态失衡的风险。相比之下，较高的α多样性通常与改善的肠道稳态、减少的胃肠道炎症和增强的代谢恢复力相关。
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菌群失调与代谢性疾病的炎症和组成机制：包括宿主遗传、年龄、肠道疾病、地理位置、生活习惯、吸烟、饮酒、睡眠不足以及接触外源性或环境化学物质在内的多种因素都可能导致微生物群失调。其中，饮食是微生物组成和功能最具影响力的调节因素之一。高脂饮食不仅通过营养供应，还通过增加活性氧（ROS）诱导的氧化应激和表现遗传变化来改变微生物组成。在组成水平上，特定的分类学改变与代谢性疾病相关。例如，嗜酸菌的丰度减少与肥胖症患者循环谷氨酸呈负相关。而普雷沃菌和普通拟杆菌的丰度增加与胰岛素抵抗相关。丁酸盐生产菌（包括梭菌纲成员）的消耗与屏障功能受损和低度炎症相关。相反，变形菌门的富集与脂多糖负荷增加和全身性炎症相关。此外，菌群失调相关的炎症状态伴随着微生物功能潜能的改变，从而加剧代谢功能障碍。屏障支持性代谢物的减少使得微生物组分（如LPS）易位增加，激活Toll样受体等先天免疫受体，促进NF-κB信号传导。微生物群落组成的改变与肥胖相关的代谢紊乱相关，而粪杆菌、双歧杆菌、乳杆菌、粪球菌和甲烷短杆菌等类群的富集与较低的代谢性疾病（如2型糖尿病和胰岛素抵抗）风险相关。
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抗生素暴露作为肠道微生物组组成的驱动因素：抗生素暴露代表了一种急性的生态干扰，可迅速改变微生物群落结构并降低定植抗性。抗生素暴露已被证明会消耗有益菌属，改变厚壁菌门的相对丰度，破坏肠道稳态，并有助于抗菌素耐药性的发展和扩张。抗生素引起的菌群失调与关键细菌类群的消耗以及机会性病原体易感性的增加相关。抗生素处理小鼠的肠道α多样性降低与短链脂肪酸产生改变相关，宿主免疫系统显示出增强的促炎反应倾向，表明微生物群破坏使宿主免疫系统更容易发生炎症。
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肠-脑轴对代谢的调节：肠-脑轴通过神经、内分泌、免疫和代谢途径整合了胃肠道与中枢神经系统之间的双向通讯网络。肠道微生物组通过产生影响食欲调节、能量平衡和葡萄糖稳态的代谢物和信号分子，在调节此轴中发挥核心作用。丁酸、丙酸和乙酸通过结合表达于小肠和结肠上皮细胞的游离脂肪酸受体2和3（FFAR2和FFAR3），刺激胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和肽YY（PYY）等激素的释放，这些激素调节饱腹感和血糖控制。同样，神经信号通路提供了额外的代谢控制层；微生物驱动的宿主衍生分子（如胆汁酸）的改变可影响迷走神经传入信号传导和下丘脑回路，从而参与食欲控制和能量消耗的调节。色氨酸是一种必需氨基酸，是血清素（5-HT）的前体，血清素是调节胃肠道生理功能的关键神经递质。虽然宿主肠嗜铬细胞从色氨酸合成血清素，但一部分在小肠未被宿主吸收的膳食色氨酸残留在肠腔，可被特定的肠道微生物用作代谢底物。这些细菌通过脱羧反应将色氨酸转化为色胺，后者可激活血清素受体4（5-HT4R），从而影响肠道运动。
膳食干预策略
肠道微生物群的多样性部分决定了其对饮食干预的反应。食物摄入的改变可以改变其组成和功能，从而影响宿主健康。膳食植物化学物质，如辣椒素、类胡萝卜素、姜黄素、多酚、类黄酮、单宁和咖啡酸等酚酸，是广泛存在于植物中的天然化合物。一小部分摄入的植物化学物质作为外源物质被代谢，生物利用度低；其余化合物到达结肠，肠道细菌通过水解、还原、二羟基化、去甲基化、脱羧和开环等反应改变其化学结构，产生生物活性代谢物。经常食用富含植物化学物质的食物，以及地中海饮食和绿色地中海饮食，与微生物群组成和功能的调节以及肥胖和糖尿病等宿主疾病的减少相关。以高摄入全谷物、益生元、水果和蔬菜为特征的饮食与喹啉酸浓度降低相关，并与粪杆菌和嗜丁酸杆菌的丰度增加相关，两者都能产生丁酸。此外，这种饮食模式还与改善的葡萄糖代谢调节和炎症标志物相关。相反，限制可发酵糖的饮食干预（如生酮饮食）与肠道微生物组成的明显改变相关。以高脂肪和高蛋白质摄入、极低碳水化合物消耗为特征的饮食，减少了微生物可利用碳水化合物的可用性，导致纤维降解菌和短链脂肪酸产生菌的丰度降低。总体而言，特定的饮食模式，结合微生物群的调节，可以调节宿主健康。地中海饮食，包括膳食纤维和富含抗氧化剂的生物活性化合物，已被证明可以调节肠道微生物群。研究报告了拟杆菌门、梭菌、普氏粪杆菌、乳酸杆菌和双歧杆菌水平的增加，以及厚壁菌门相对丰度的减少。这些微生物变化影响了有益代谢物的产生，与宿主免疫和代谢健康的改善相关。
