综述：Parabacteroides vesiculifaciens sp. nov.，一种新型的免疫调节、产囊泡的人类肠道共生菌的分离鉴定

《International Journal of Molecular Sciences》：Parabacteroides vesiculifaciens sp. nov., a Novel Immunomodulatory, Vesicle-Producing Gut Commensal Isolated from the Human Gut Andrei V. Chaplin, Irina V. Podoprigora, Victoria A. Shcherbakova, Natalya B. Zakharzhevskaya, Peter V. Evseev, Anna A. Vasilyeva, Filipp A. Koshkin, Dmitry A. Kardonsky, Elizaveta A. Vorobyeva and Boris A. Efimov + 2 authors

本文系统综述了硼中子俘获疗法（BNCT）在胶质母细胞瘤（GBM）等高级别中枢神经系统（CNS）肿瘤中的放射生物学原理、硼递送策略与临床成果。该疗法凭借10B(n,α)7Li反应产生的超高线性能量转移（LET）辐射实现靶向治疗。第二代硼载体（BPA/BSH）是当前临床基石，而基于抗体、多肽和纳米载体的第三代平台正处临床前研发。临床数据表明，BNCT在复发性GBM和高级别脑膜瘤中展现出令人鼓舞的生存获益和可接受的安全性。未来需前瞻性试验明确其比较效益。

　　

1. 引言

胶质母细胞瘤（GBM）是成人中最常见的原发性恶性中枢神经系统（CNS）肿瘤。尽管标准治疗包括最大范围安全切除、分次外照射放疗联合同步及辅助替莫唑胺，其五年总生存率仍低于10%，凸显了对新治疗策略的需求。在诸多新兴疗法中，硼中子俘获疗法（BNCT）凭借其药理性肿瘤靶向特性而备受关注。该疗法利用非放射性¹⁰B化合物在肿瘤细胞中选择性蓄积，随后通过中子辐照触发¹⁰B(n,α)⁷Li反应，产生超高LET的α粒子和⁷Li核，从而精准杀伤肿瘤细胞并限制正常组织损伤。

2. 作用机制

BNCT是一种二元放射治疗模式，其核心在于稳定同位素¹⁰B在肿瘤细胞内的优先富集，以及随后热中子或超热中子的辐照。中子俘获触发的核反应产生路径极短（约5-9 μm）、平均LET高达~150 keV/μm的α粒子和⁷Li核，从而将高能辐射损伤严格限制在含硼细胞内。治疗效果取决于中子通量、硼载体的药代动力学、细胞内摄取和微分布。实现有利的肿瘤/血液和肿瘤/正常组织硼浓度比（通常≥3:1）是获得最佳治疗指数的关键。在细胞层面，BNCT诱导密集、成簇的DNA双链断裂、染色体畸变、有丝分裂灾难和细胞凋亡。

3. 历史背景

BNCT的概念基础由Gordon Locher于1936年首次提出。20世纪50年代，美国布鲁克海文国家实验室和麻省总医院进行了最早的临床应用，但受限于第一代硼化合物的肿瘤选择性差和中子能谱不理想。20世纪80-90年代，日本研究者引入了硼苯丙氨酸（BPA）和巯基硼烷（BSH），显著改善了肿瘤选择性，使该领域复兴。近年来，医院兼容的加速器中子源的发展消除了对核反应堆的依赖，推动了更广泛的临床采用。目前，BNCT已在日本获批用于治疗不可切除的复发性头颈癌。

4. 工作流程

患者选择基于组织病理学确认、既往治疗、体能状态和解剖学上对中子照射的适宜性。静脉注射硼化合物后，进行定量¹⁸F-BPA PET以评估肿瘤与正常组织及血液的硼浓度比，指导治疗资格并估算最佳照射时间窗。这些药代动力学数据被整合到基于影像的治疗计划中。采用蒙特卡洛治疗计划系统模拟中子输运并建模。现代加速器BNCT设施采用集成治疗计划和图像引导工作流的六轴机器人定位系统，以实现毫米级精度。实时体内剂量学是BNCT研究的活跃领域，包括i-TED康普顿相机阵列在内的实验系统正在开发中，用于检测¹⁰B(n,α)⁷Li反应中发射的478 keV瞬发伽马射线。

5. 硼递送剂

5.1. 第一代

早期研究评估了简单的无机硼化合物，如硼酸盐制剂和十氢十硼酸钠。这些第一代化合物表现出快速的全身清除、不利的肿瘤/正常组织浓度比以及极小的选择性肿瘤摄取，导致美国临床试验中止。

5.2. 第二代

BSH和BPA具有改进的肿瘤选择性和更高的硼递送效率。BSH是第一个在GBM患者中产生可测量治疗益处的硼载体。BPA则利用L型氨基酸转运蛋白1（LAT1）实现主动的、能量依赖的细胞内摄取，从而在肿瘤细胞内达到更高的硼浓度，产生更有利的肿瘤/正常组织比。临床上，BPA以与果糖（BPA-f）的水溶性复合物形式给药。其放射性标记类似物¹⁸F-BPA可作为诊疗一体化显像剂。BPA（提供高细胞内靶向）和BSH（分布于细胞外和浸润性区域）的生物学特性互补，构成了联合给药的理论基础。

5.3. 第三代

第三代硼递送剂代表了BNCT的显著进步，利用现代分子工程和纳米技术来克服早期化合物肿瘤选择性有限和硼积累欠佳的问题。这些多功能平台将肿瘤靶向配体、诊断成像部分和高容量硼簇整合在单一结构中。

抗体-硼缀合物（ABCs）将抗原特异性分子靶向与小分子载体相比显著更高的硼有效载荷能力相结合。例如，HER2导向的载硼免疫脂质体在临床前模型中显示出选择性肿瘤摄取和显著增强的BNCT细胞毒性。

多肽缀合的硼递送系统通过将富含硼的簇与识别癌细胞上过表达受体的多肽偶联，实现主动分子靶向和受体介导的内存作用。例如，靶向血管的SP94多肽实现了5.92 ± 0.45的肿瘤/血硼浓度比；靶向hY1R的神经肽Y类似物在最大化碳硼烷负载的同时保持受体激活；穿膜肽如angiopep-2缀合物在临床前胶质瘤模型中显著优于BPA。

硼化核苷和DNA嵌入化合物旨在实现核定位和有丝分裂捕获，从而在DNA这个最关键靶点上最大化¹⁰B(n,α)⁷Li反应的损伤。虽然体外研究显示出巨大的细胞毒性潜力，但不利的体内药代动力学和剂量限制性毒性阻碍了其进一步发展。

纳米载体平台提供了递送高硼有效载荷并具有可调生物分布的机会，包括硼功能化的纳米金刚石结构和用于主动肿瘤靶向的聚合物纳米颗粒系统。聚乙二醇化脂质体、硼脂质体、聚合物胶束、树枝状大分子（如PAMAM）、介孔二氧化硅纳米颗粒和金属碳硼烷杂化物等均在临床前研究中显示出前景。

此外，新型转运蛋白靶向小分子正在扩展BNCT超越LAT1依赖的BPA。例如，靶向ASCT2的GluB-2在静脉和腹腔给药后肿瘤硼浓度均超过20 μg/g；硼酪氨酸在体内的硼递送量是BPA的2-3倍，且具有更优的肿瘤/血硼浓度比。

6. BNCT的中子源

历史上，基于反应堆的BNCT依赖核研究反应堆通过裂变过程中子。这些系统虽然提供高中子通量，但需要专门的基础设施，限制了临床可扩展性。现代基于加速器的BNCT系统使用紧凑型质子加速器，通过⁷Li(p,n)⁷Be或Be(p,n)反应产生中子，随后通过束流整形装置将中子慢化至适合组织穿透和肿瘤靶向的超热能量范围。这些医院兼容的平台支持标准化治疗计划、剂量测定和监管整合。日本在2020年批准基于加速器的BNCT用于不可切除的局部晚期或局部复发性头颈癌，标志着全球首个加速器BNCT系统作为医疗器械获得批准。

7. BNCT与质子及碳离子放疗的比较

BNCT与其他粒子疗法的一个关键区别在于LET的质量、大小和空间分布。质子束主要是低LET辐射，其相对生物学效能（RBE）通常约为1.1。碳离子是高LET粒子，其RBE一般在2-3之间。BNCT则提供了一种药理学定位的超高LET照射形式。其微剂量学的精确性既是主要优势也是核心挑战，因为疗效关键取决于硼的选择性递送、细胞内摄取和均匀的瘤内分布。相比之下，质子和碳离子治疗主要依赖于物理剂量分布，其生物学效能由束流本身属性而非药理学靶向决定。

8. BNCT治疗中枢神经系统肿瘤

8.1. 复发性GBM

早期基于反应堆的BNCT治疗复发性GBM的研究已显示出可行性。日本的JG002 II期多中心试验使用基于回旋加速器的SPM-011治疗了27例复发性恶性胶质瘤患者，其中GBM亚组的1年OS为79.2%，中位OS为19.2个月，优于历史对照。为应对高LET再照射后的放射性坏死和假性进展，有研究将BNCT与早期贝伐珠单抗联合使用，在复发性GBM亚组中实现了21.4个月的中位OS。总体而言，现有经验表明BNCT在技术上可行、通常耐受性良好，并能在复发性GBM中产生令人鼓舞的生存结果。

8.2. 新诊断GBM

多项前瞻性和回顾性研究评估了BNCT在新诊断GBM中的作用。一项研究显示，15例患者接受减瘤手术后进行单次BPA/BSH介导的BNCT，中位OS达到25.7个月。另一项研究报道了23例新诊断GBM患者，其中位OS为19.5个月。Studsvik II期试验评估了延长BPA-f输注时间（6小时）的疗效，中位OS为17.6个月。这些非随机机构经验支持BNCT单药治疗能达到与标准放化疗相当的生存结果。目前，筑波大学的TB-GB-01 I期试验正在评估基于加速器的BNCT联合外照射放疗和替莫唑胺在新诊断GBM中的安全性和初步疗效。

8.3. 儿童高级别胶质瘤

BNCT在儿童高级别CNS肿瘤中的临床经验有限。已有研究显示，BNCT能在几乎所有组织学类型中实现局部肿瘤控制；患有GBM和原始神经外胚层肿瘤的儿童最终死于脑脊液和/或CNS播散而非局部失败。在复发性、既往接受过放疗的GBM儿童患者中，BNCT在多数病灶中观察到客观缓解，中位PFS为3.8个月，且未报告严重的放射性坏死或BNCT相关并发症。另一项研究在6例复发性弥漫性中线胶质瘤儿童患者中使用了两次BPA-BNCT治疗，部分患者出现部分影像学反应。这些儿科经验表明，BNCT在精心选择的儿科患者中能促进局部肿瘤控制且毒性最小。

8.4. 脑膜瘤

早期转化研究表明，脑膜瘤能蓄积具有治疗意义的瘤内硼浓度。首个临床病例报告显示，一名因复发性WHO 3级乳头状脑膜瘤而需坐轮椅的患者在接受BNCT后一周内恢复了行走能力。后续基于反应堆的系列研究将观察扩展到了更大规模的复发性高级别脑膜瘤队列。一项台湾单中心系列研究显示，在13例既往接受过放疗的复发性脑膜瘤患者中，38%的患者达到部分或完全缓解，且缓解者接受的肿瘤平均剂量显著高于未缓解者。2026年1月发表的II期研究jRCT2051190044将复发性高级别脑膜瘤患者随机分组，结果显示BNCT组的中位PFS显著优于最佳支持治疗组。综合来看，现有研究支持BPA/BSH为基础的BNCT在经大量预处理的2-3级脑膜瘤中具有生物活性和临床效用。

9. 局限性

绝大多数临床BNCT数据来自单臂、非随机的小队列研究。这些异质性系列通常包含不同组织学类型、不同既往治疗、不一致的硼载体方案以及不断发展的中子源技术，限制了得出比较性结论的能力。生存结果的解读常因频繁使用并发或序贯疗法（尤其是贝伐珠单抗）而混杂。此外，硼的药代动力学、瘤内分布和细胞微异质性仍然是主要的生物学变异性来源。大多数临床报告缺乏硼浓度或空间分布的标准化量化。高LET相关现象如假性进展和放射性水肿使影像学解读复杂化。最后，长期毒性数据，特别是对于加速器BNCT和儿科患者，仍然稀缺。

10. 结论

BNCT已从其早期基于反应堆、因硼选择性有限和中子能谱不理想而限制疗效的阶段，发展成为一种由现代加速器技术推动的、日益精炼且临床可行的治疗模式。目前的临床数据，特别是来自II期试验和大型机构系列的数据，表明BNCT在复发性高级别胶质瘤和高级别脑膜瘤中具有令人鼓舞的生存结果，且安全性良好。在此背景下，BNCT似乎特别适合作为局部治疗选择有限的患者的挽救性策略。除了挽救治疗，新兴的探索性分析表明，BNCT可能在生物学侵袭性亚组中占有一席之地，包括对烷化剂化疗耐药的MGMT非甲基化胶质母细胞瘤。虽然BPA仍是当前临床实践中的核心硼载体，但硼载体化学的持续进展，包括第三代抗体、多肽和纳米载体平台，有望提高肿瘤特异性并克服瘤内异质性。同时，医院兼容的加速器BNCT系统的日益普及有望改善可及性、标准化治疗流程并促进多中心合作。最终，BNCT明确整合进入神经肿瘤学治疗范式，需要前瞻性、随机临床试验来阐明其相对于既定放疗和系统方法的比较疗效、最佳序贯和患者选择。