《International Journal of Molecular Sciences》：Left Ventricular and Right Ventricular Hypertrophy Modelling to Study PAPP-A-Mediated IGFBP-4 Cleavage-a Mechanism That Regulates IGF Bioavailability in Adult Rats
Marina M. Artemieva,
Arina V. Makeeva,
Daria A. Adasheva,
Viacheslav E. Shein,
Alexey G. Katrukha,
Alexander B. Postnikov,
Natalia A. Medvedeva and
Daria V. Serebryanaya
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为阐明结直肠癌（CRC）风险遗传学在解剖学位置上的差异，研究人员开展了一项针对盲肠癌、右侧（RCC）与左侧（LCC）结肠癌的单倍型GWAS。研究发现，在盲肠癌和RCC中鉴定出多个独特的显著性风险基因座（如WWTR1），尤其在家族性病例中OR值最高达22.9，而LCC分析未发现显著位点，揭示了近端与远端CRC遗传易感性的差异。这为理解CRC发生的异质性路径提供了新见解，并强调了在风险预测中结合解剖位置的重要性。
在全球范围内，结直肠癌（CRC）的发病率，尤其是早发性病例，正不断攀升。尽管CRC总体死亡率有所下降，但科学家们发现，这种疾病的“面目”并非千篇一律。具体来说，长在人体右侧的结肠癌（即近端肿瘤，如盲肠癌）和长在左侧的结肠癌（即远端肿瘤），从胚胎起源、病理形态到分子特征，甚至治疗反应和预后，都存在显著差异。例如，右侧结肠癌常表现为平坦、黏液性，且微卫星不稳定性高，而左侧则多为染色体不稳定。临床上，右侧结肠癌的死亡风险也明显高于左侧。这些差异提示，肿瘤发生的“种子”（遗传风险）可能因其所在“土壤”（解剖部位）的不同而存在根本性区别。然而，过往针对整体CRC的遗传研究，可能模糊了这种基于位置的“内部差异”，导致对具体发病机理的理解不够深入。为了更精细地描绘这幅基因图谱，研究人员开展了一项专门针对肿瘤解剖亚部位的研究，旨在揭示CRC的遗传风险是否真的“左右有别”。
为回答这一问题，研究人员基于一个瑞典地区的人群队列，设计并开展了六项单倍型全基因组关联研究（GWAS）。他们并未笼统地看待所有CRC患者，而是将研究对象精确地划分为三个解剖位置：盲肠、右侧结肠癌（RCC）和左侧结肠/直肠癌（LCC），并在每个部位内进一步区分具有家族史和无家族史（散发性）的病例。研究共纳入了2358名CRC患者和1642名健康对照。通过高密度SNP基因芯片获取数据，并利用PLINK v1.07软件进行滑动窗口（sliding-window）单倍型分析和逻辑回归计算，最终识别出在病例与对照之间存在显著差异的遗传风险位点，其统计学显著性阈值设定为p < 5 × 10-8。这项研究为后续深入探讨提供了关键的遗传学“路标”。
2. 结果
研究人员对六组不同的病例-对照组合进行了单倍型GWAS分析，即家族性和散发性病例在盲肠、RCC、LCC三个位置分别与健康对照的比较。分析结果显示，风险基因座在CRC不同部位的分布存在显著差异。
2.1. 盲肠癌病例分析
在73名家族性盲肠癌患者的分析中，共鉴定出14个显著的风险位点，其比值比（OR）在4.4到22.9之间。值得注意的是，WWTR1基因位点的OR值达到了最高的22.9。在这14个位点中，有8个位点包含了编码基因。相比之下，在244名散发性盲肠癌患者的分析中，仅鉴定出7个显著的单倍型位点，其OR范围在1.8到6.69之间，其中只有2个位点含有编码基因。这些结果表明，在盲肠癌中，家族性病例显示出比散发性病例更高的遗传风险和更集中的风险基因。
2.2. 右侧结肠癌（RCC）病例分析
在134名家族性RCC患者的分析中，有6个独特的位点达到了全基因组显著性水平，其OR范围在4.29到8.68之间，且每个位点都包含一个或多个编码基因。在403名散发性RCC患者的分析中，则鉴定出2个显著的位点，OR在4.32到5.13之间。这些在RCC中发现的基因包括KAT2B、RBM47、FAS、FLI1和DNMT3b等，其中多个基因已被既往研究与CRC的发生发展相关联。
2.3. 左侧结肠/直肠癌（LCC）病例分析
无论是340名家族性LCC病例还是1164名散发性LCC病例，与对照的比较均未产生任何达到预设严格显著性水平（p < 5 × 10-8）的风险位点。这一阴性结果与盲肠和RCC的阳性发现形成了鲜明对比。
3. 讨论与结论
这项研究通过精细的解剖部位和家族史分层，成功揭示了结直肠癌遗传易感性的空间异质性。其核心结论在于，支持了“近端（盲肠和右侧）与远端（左侧）结直肠癌是生物异质性疾病”的假说，而不仅仅是单一疾病的不同表现形式。
本研究的发现强调了几个关键点：第一，遗传易感性在盲肠癌和右侧结肠癌的发生中扮演了比在左侧结肠癌中更为重要的角色。家族性盲肠癌中发现的极高OR值位点（如WWTR1）强烈暗示了该部位可能存在特异性、高风险的遗传“驱动因素”。第二，左侧结肠癌（LCC）中未发现显著的遗传风险位点，这从侧面支持了主流观点，即大部分散发性CRC（尤其是左半结肠癌）的发病可能更多受到环境和生活方式等后天因素的影响，而非单一的强遗传因素。第三，研究识别出了许多与CRC相关的潜在新基因靶点，其中一些基因（如RBM47、KAT2B、FLI1等）的功能已在癌症研究中被部分阐明，这为未来探索CRC，特别是近端CRC的发病机制和治疗靶点提供了新线索。最后，本研究采用单倍型GWAS方法，能够捕捉到传统SNP-GWAS可能遗漏的、频率较低但效应值较高的罕见遗传变异，为理解CRC的遗传结构提供了更丰富的维度。
该论文发表于《International Journal of Molecular Sciences》。其重要意义在于，它不仅从遗传学角度证实了左右半结肠癌的“分道扬镳”，更将这种差异精准定位到了特定的遗传位点和候选基因上。这推动了CRC从一种“同质化”疾病向“异质化、部位特异性”疾病模型的认知转变。未来，这些发现可能转化为临床应用，例如，在风险预测模型中整合解剖位置信息，为不同部位的CRC制定更具针对性的早期筛查、预防策略和个体化治疗方案，从而最终改善患者预后。当然，本研究也存在一定局限，如各组样本量不均，尤其是在家族性病例中样本数较少，且所有分析使用了同一组对照，这些因素可能对结果的普适性产生一定影响。因此，未来需要更多大型、独立的人群队列研究来验证和扩展这些发现。
