《Biomolecules》：Insights into Tardigrade Damage-Suppression Protein, Dsup
Tyler J. Woodward and
M. Todd Washington
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这篇综述系统性梳理了肽类药物在胃肠道恶性肿瘤治疗中的研究进展。文章聚焦于多肽在结直肠癌、胃癌、胰腺癌、肝癌和食管癌中的应用，阐述了其作为阻断肽、递送肽和模拟肽的三大作用机制。通过分析具体案例（如iRGD、G17DT、WT1肽疫苗等），综述强调了肽类药物在克服传统化疗耐药性、增强靶向性及调节免疫微环境方面的独特优势，并探讨了其面临的体内稳定性、临床转化挑战及未来优化方向。
肽类药物是分子量介于小分子化合物（<500 Da）与生物大分子（>10 kDa）之间的一类药物，兼具小分子的组织渗透性和大分子的靶向识别能力。相比传统化疗药物，肽类药物具有更好的药代动力学特性、更高的生物相容性和更低的免疫原性。近年来，针对结直肠癌、胃癌、胰腺导管腺癌、肝细胞癌和食管癌等发病率高、易转移复发的胃肠道恶性肿瘤，肽类药物展现出了作为新型精准治疗策略的巨大潜力。本综述旨在系统地总结肽类药物在该领域的研究进展，重点关注其分子机制、递送修饰策略及最新应用，并探讨临床转化面临的挑战与未来方向。
肽类药物的作用机制
肽类药物在消化道恶性肿瘤中的抗肿瘤作用主要通过诱导肿瘤细胞凋亡、抑制增殖、阻断血管生成、逆转多药耐药以及调节免疫微环境等多种途径实现。根据其主要作用机制，治疗性多肽可分为三类：阻断肽、递送肽和模拟肽。
阻断肽 通过结构模拟或竞争性结合发挥作用。它们以高亲和力与靶蛋白结合，从而抑制靶蛋白与其配体之间的相互作用。例如，基于Bak蛋白BH3结构域保守α螺旋构建的、经烯烃订书钉修饰的肽，其蛋白酶稳定性比原始肽提高了约60倍。Sulanemadlin是一种首个进入临床试验的细胞通透性α螺旋肽模拟物，通过模拟p53肿瘤抑制蛋白的N端结构域，高亲和力结合内源性p53抑制剂MDM2和MDM4，从而激活细胞内的p53信号通路。
递送肽 被设计用于特异性识别并结合在肿瘤细胞或肿瘤微环境中优先高表达的分子。它们主要作为“引导配体”应用于药物递送系统，包括肿瘤归巢肽、细胞穿透肽和肽-药物偶联物。RGD肽靶向在肿瘤细胞和肿瘤血管表面过表达的整合素，如αvβ3和αvβ5。类似地，含有肿瘤穿透基序的iRGD肽与整合素结合后，会与神经纤毛蛋白-1相互作用，从而促进抗癌药物的组织渗透和细胞内递送。
模拟肽 旨在模拟内源性生物分子的结构，通过结合相应受体，选择性地激活或抑制关键信号通路，从而发挥治疗作用。在抗肿瘤治疗中，它们可作为生长因子、激素、神经递质、离子通道调节剂或抗感染剂等发挥作用。例如，新型激素肽dTCAPF通过Toll/白细胞介素-1受体信号通路发挥作用，临床研究证实了其在治疗前列腺癌、肝细胞癌和转移癌患者中的安全性和有效性。
肽类药物在胃肠道恶性肿瘤治疗中的应用
结直肠癌
肽类药物在结直肠癌治疗中的应用策略多样。阻断肽方面，例如源自大豆的43个氨基酸肽Lunasin，通过竞争性结合p300/CBP相关因子等组蛋白乙酰转移酶，降低组蛋白H3和H4的乙酰化，从而抑制肿瘤细胞增殖和转化。递送肽方面，层粘连蛋白衍生的五肽YIGSR可高亲和力结合在转移性结直肠癌细胞上高表达的67-kDa层粘连蛋白受体，以此机制构建的递送系统可显著增强吉西他滨在结直肠癌细胞内的蓄积。模拟肽方面，抗胃泌素-17免疫原G17DT是一种合成的G-17衍生物肽疫苗，可诱导产生中和胃泌素的抗体，从而抑制肿瘤细胞增殖并促进其凋亡。
胃癌
在胃癌治疗中，阻断肽GMBP1通过网格蛋白介导的内存作用进入多药耐药胃癌细胞，并通过靶向PI3K/AKT-EIF4E通路抑制GRP78表达，从而下调MDR1表达，逆转对顺铂和阿霉素等药物的化疗耐药性。递送肽GX1参与胃癌相关血管生成，并作为靶向配体用于肿瘤血管成像和治疗。例如，负载紫杉醇并与GX1缀合的纳米结构脂质载体系统，相比游离紫杉醇，对共培养的人脐静脉内皮细胞显示出更强的抑制作用，同时对正常细胞毒性较低。在免疫治疗方面，由癌睾抗原和VEGFR衍生肽组成的疫苗，可在晚期胃癌患者中成功诱导抗原特异性细胞毒性T淋巴细胞反应，从而抑制肿瘤血管生成。
胰腺导管腺癌
胰腺导管腺癌因其致密的基质屏障和较差的药物渗透性而极具治疗挑战。阻断肽PEP-010是一种双功能促凋亡肽，可特异性破坏caspase-9与蛋白磷酸酶2A之间的相互作用，从而释放caspase-9并激活下游凋亡信号。递送肽iRGD通过两步靶向机制运作，首先与肿瘤血管上表达的整合素αvβ3/β5结合，随后经蛋白酶切激活神经纤毛蛋白-1介导的组织穿透，显著增强共给药药物在致密胰腺癌基质中的渗透和分布。模拟肽GE11选择性结合表皮生长因子受体而不激活其有丝分裂信号，被广泛用作靶向配体来修饰纳米载体，以实现对表皮生长因子受体阳性胰腺导管腺癌细胞的选择性药物递送。此外，靶向Wilms肿瘤1抗原的WT1肽疫苗可诱导WT1特异性CD8+细胞毒性T淋巴细胞和CD4+辅助T细胞反应。
肝细胞癌与食管癌
在肝细胞癌中，阻断肽FFW靶向SALL4与核小体重塑和去乙酰化酶复合物之间的相互作用，通过破坏其相互作用，缓解肿瘤抑制基因的转录抑制，最终诱导SALL4阳性肝细胞凋亡并抑制其迁移。模拟肽HM-3含有RGD序列，旨在抑制整合素αvβ3信号传导的激活，从而抑制内皮细胞迁移和血管生成。在食管癌中，阻断肽P58被设计用于破坏转录因子SOX2与染色质相关蛋白CDP之间的相互作用，从而抑制SOX2介导的驱动肿瘤细胞增殖和侵袭的转录活性。递送系统方面，pH响应性自组装水凝胶DOX-IEK系统能在肿瘤典型的酸性微环境中逐渐解体，促进阿霉素的局部释放，增强药物在肿瘤部位的蓄积。
肽类药物的优化策略
为提高肽类药物的临床转化潜力，研究主要集中在两大优化策略上：提高递送效率和增强稳定性。
在提高递送效率方面，纳米药物递送系统利用纳米材料负载肽类药物，旨在通过提高递送效率来增强治疗效果。其中，自组装肽是纳米药物递送系统的重要组成部分，能够通过分子间相互作用自发形成具有高物理化学稳定性的有序纳米结构。脂质体是一种成熟的递送平台，其磷脂双分子层可在水环境中通过疏水作用自组装成中空囊泡。基于此原理设计的树枝状肽基脂肽-脂质体杂化平台，已在针对线粒体的靶向递送中展现出优异的抗肿瘤功效。细胞外囊泡作为一种内源性分泌的纳米级膜结合囊泡，因其良好的生物相容性和内在的靶向能力，作为肽类疗法递送载体的潜力备受关注。
在增强稳定性方面，环化设计通过共价环闭减少构象自由度，从而增强肽的结构稳定性和靶标结合能力。例如，与线性形式相比，环化的cRGDfK载体具有更低的临界胶束浓度，并表现出更优异的细胞结合和内吞效率。掺入D-氨基酸或非天然氨基酸是提高酶稳定性、延长肽半衰期的有效策略。聚乙二醇化是一种广泛使用的肽类治疗药物化学工程策略，将聚乙二醇与肽结合，可通过增加分子大小、屏蔽蛋白水解位点和减少肾脏清除等机制显著增强药物稳定性并延长血浆半衰期。脂肪酸酰化涉及将长链脂肪酸共价连接到肽类药物的特定位点，通过构象稳定化增强肽的稳定性，从而延长其系统循环时间。
总结与展望
肽类治疗药物处于分子生物学、肽化学和肿瘤学的关键交叉点，为开发下一代癌症疗法提供了一个高度通用和高效的平台。尽管在体内递送、临床转化和生产制造方面仍面临挑战，但这些领域的快速进展预示着充满希望的未来。持续的多学科合作对于弥合实验室发现与临床应用之间的差距至关重要，最终将实现肽类治疗药物在治疗胃肠道恶性肿瘤和改善患者预后方面的变革性潜力。
