《Molecules》：Restricting C-Reactive Protein Use in Early-Onset Neonatal Sepsis Reduces Unnecessary Antibiotic Exposure
Valeria Capone,
Sophie Venturelli,
Eleonora Cresta,
Francesca Miselli,
Martina Buttera,
Licia Lugli,
Eugenio Spaggiari and
Alberto Berardi
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为解决新生儿早发败血症（EOS）临床诊断中C反应蛋白（CRP）应用价值存在争议、可能增加不必要的抗生素暴露及不良后果风险的问题，意大利摩德纳大学医院研究人员开展了一项回顾性队列研究。结果显示，限制CRP常规检测可显著减少实验室检查，并未增加不良临床结局，且显著缩短了无感染新生儿的抗生素治疗中位时长。该策略是新生儿抗生素管理计划（ASP）的核心组成部分，具有重要临床意义。
在新生儿科，最让医生揪心的威胁之一，便是“隐形杀手”——早发败血症（Early-Onset Neonatal Sepsis, EOS）。这种通常在出生72小时内发病的严重感染，是导致新生儿死亡和远期后遗症的重要原因。然而，诊断EOS并非易事，其临床表现常常缺乏特异性，而可靠的早期生物标志物又十分稀缺。这导致了一个临床实践中普遍的困境：面对一个可能感染也可能未感染的新生儿，出于安全考虑，医生常常会选择“宁可信其有”——启动经验性抗生素治疗。据统计，高达14%的足月及晚期早产儿，以及惊人的90%的极低出生体重儿，在出生后不久就接受了抗生素。但实际上，真正被证实为EOS的病例只是少数。这种“广撒网”式的抗生素使用，不仅会催生细菌耐药性，更可能对新生儿尚未成熟的肠道菌群造成破坏，长远来看，与肥胖、哮喘、糖尿病甚至神经系统发育障碍等健康风险挂钩。
如何在保障新生儿安全与避免不必要的抗生素伤害之间取得平衡？C反应蛋白（C-Reactive Protein, CRP），作为一种经典的炎症标志物，曾被许多临床指南纳入EOS的诊断流程，希望能为医生提供额外的决策依据，特别是在判断何时能安全停用抗生素时。然而，问题在于，CRP在感染早期敏感性不高，而且新生儿体内的CRP升高还可能由许多非感染性因素（如新生儿暂时性呼吸增快、胎儿宫内窘迫、母亲产时发热等）引起。近年来，越来越多的研究开始质疑CRP在EOS评估中的常规应用价值。在此背景下，意大利摩德纳大学医院的研究团队开展了一项有趣的研究：如果在怀疑EOS时，不把CRP检测当作常规必查项目，情况会怎样？他们想知道，限制CRP的使用，是会“铤而走险”增加感染风险，还是能“精准排雷”，减少不必要的检查和治疗？这篇发表在《Antibiotics》上的研究，为我们提供了来自真实世界的证据。
为探究这一问题，研究人员采用了回顾性队列研究设计。他们比较了所在三级新生儿重症监护室（Neonatal Intensive Care Unit, NICU）在政策改变前后的数据。研究分为两个时期：基线期（2020年6月至2021年12月），此时CRP被常规用于疑似EOS的诊断评估；干预期（2024年1月至2025年6月），此时停止了CRP的常规检测，仅在有明确病原学证据或局灶性感染（如脑膜炎、坏死性小肠结肠炎、肺炎）时才建议使用。研究共纳入638名新生儿（基线期348名，干预期290名）进行分析。团队从医院电子病历系统中系统地收集了母亲和新生儿的人口学特征、实验室检查（包括全血细胞计数、血培养、腰椎穿刺）、抗生素使用情况（如开始时间、疗程、药物天数）、确诊的感染病例及临床结局等数据。统计分析采用了曼-惠特尼U检验、卡方检验等方法，比较了两个时期各项指标的差异。
结果
2.1 研究人群特征
研究纳入了在出生72小时内入住NICU的新生儿。两个研究时期的研究人群基本特征相似。值得注意的是，在干预期，母亲存在产时发热的新生儿比例更高。
2.2 实验室检查的变化
限制CRP常规检测后，实验室检查的频率显著下降。其中，CRP检测率急剧降低（基线期218/348 vs. 干预期40/290），同时，全血细胞计数（CBC）的检测次数也显著减少。血培养的获取数量同样下降。这些数据表明，减少CRP检测是驱动其他实验室检查减少的关键因素。
2.3 抗生素使用的变化
这是本研究最具临床意义的发现。在政策改变后，无感染新生儿在生活最初几天的抗生素暴露显著减少。具体表现为：
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短期抗生素疗程增加：在生活前3天内启动的短期（≤48小时）抗生素疗程比例在干预期有所提高。
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抗生素治疗时长缩短：所有新生儿的抗生素治疗中位时长从基线期的48.0小时缩短至干预期的40.0小时。在胎龄小于34周的早产儿中，这一缩短更为明显（从48.0小时缩短至37.5小时）。
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抗生素使用天数减少：以药物天数（Days of Therapy, DOT）衡量，干预期的抗生素暴露也显著减少。
重要的是，这些变化并未导致不良临床结局的增加。在停用短期抗生素疗程后7天内重新启用抗生素的比例，以及因疑似败血症而在生活72至168小时内重复血培养的比例，在两个时期没有显著差异。在排除所有早产儿后，足月新生儿的住院天数在两个时期也未观察到显著差异。
结论与讨论
本研究得出结论：在新生儿早发败血症的评估中，限制C反应蛋白的常规使用，与实验室检查减少和抗生素暴露降低相关，且未恶化新生儿结局。这意味着，不依赖CRP，而是基于临床评估、风险因素和血培养结果来管理疑似EOS的新生儿，是一种安全且有效的策略。
在讨论中，作者指出，虽然降钙素原（procalcitonin, PCT）也被用于感染诊断，但其在新生儿生活最初72小时内的参考范围尚未完全确立，且同样受非感染性因素影响，特异性有限，因此本研究并未采用。本研究最重要的临床发现是，在无感染的新生儿中，生活最初几天的抗生素使用大幅减少。这种减少在发生EOS风险最高、通常抗生素暴露时间也最长的胎龄小于34周的早产儿中更为显著。同时，与败血症相关的死亡率和不良结局保持不变。这强有力地支持了将限制CRP使用作为新生儿抗生素管理计划（Antimicrobial Stewardship Program, ASP）的核心组成部分。
作者也坦诚了研究的局限性，主要是回顾性设计使得难以将观察到的变化完全归因于CRP限制这一个因素。干预措施本身包含了一系列协同变化，如新的诊疗流程、医护人员教育、抗生素使用阈值的改变等，都可能产生影响。此外，干预期母亲产时发热比例更高，理论上可能增加抗生素使用，但结果却显示使用减少，这反而从侧面加强了CRP限制带来效益的论证力度。
总而言之，这项研究为临床实践提供了重要的循证依据。它挑战了CRP在新生儿EOS评估中的“常规”地位，展示了一种通过优化诊断策略来减少新生儿不必要抗生素暴露的可行路径。在细菌耐药形势日益严峻的今天，这种“减法”艺术，对于保护新生儿长远的健康福祉，具有不可小觑的重要意义。
