综述：表观遗传调控因子作为胰腺导管腺癌的治疗靶点 Klaudia Kubiak 和 Iwona Inkielewicz-St?pniak

《Cancers》：Epigenetic Regulators as Therapeutic Targets in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Klaudia Kubiak and Iwona Inkielewicz-St?pniak

胰腺导管腺癌（PDAC）致死率高与表观遗传失调密切相关，涉及DNA甲基化、组蛋白修饰及染色质重塑等多机制，驱动肿瘤侵袭、耐药及免疫逃逸。本文系统阐述PDAC中表观遗传调控蛋白（甲基化酶、去甲基化酶、乙酰转移酶等）的功能，分析其促进上皮-间质转化、干细胞特性及代谢适应的作用，并探讨靶向这些蛋白的药物开发及联合治疗策略，同时强调多组学整合与新型模型在转化医学中的应用。

　　

简单总结

胰管腺癌是一种致命性极高的癌症，主要原因是诊断延迟以及对现有治疗方法的耐药性。除了基因突变外，癌细胞还受到表观遗传机制的强烈影响——这些可逆的化学修饰在不改变DNA序列的情况下控制基因活性。在胰腺癌中，这些表观遗传改变会重塑肿瘤行为、促进肿瘤扩散并使其对治疗产生耐药性。本文综述了目前关于调控胰腺癌染色质结构和基因表达的关键表观遗传蛋白的研究进展，包括负责写入、读取或清除表观遗传标记的酶。我们还讨论了针对这些调控因子的新兴药物，并强调了将表观遗传疗法与现有治疗方法结合使用可能带来的治疗效果提升。通过整合分子生物学、计算方法和临床前模型，本文旨在为将表观遗传学发现转化为更有效的胰腺癌诊断和治疗策略提供框架。

摘要

胰管腺癌（PDAC）仍然是一种极其致命的恶性肿瘤，其致病机制包括肿瘤的侵袭性生物学特性、广泛的肿瘤内异质性以及对标准治疗的强烈耐药性。虽然KRAS突变等反复出现的基因改变是PDAC发生的关键因素，但越来越多的证据表明，表观遗传失调是疾病进展、细胞可塑性、免疫逃逸和治疗失败的重要决定因素。表观遗传机制（如DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑和非编码RNA调控）在不改变DNA序列的情况下影响转录过程，使其成为动态且潜在可逆的治疗靶点。本文全面概述了与PDAC相关的关键表观遗传蛋白，包括负责写入、读取和清除染色质标记的蛋白。组蛋白甲基转移酶、乙酰转移酶、含溴结构域的蛋白、组蛋白去乙酰化酶和去甲基化酶的异常活性会促进上皮-间充质转化、干细胞性表型形成、代谢适应以及对化疗和放疗的耐药性。同时，肿瘤微环境中的表观遗传改变还会激活肿瘤基质并抑制免疫反应，进一步限制治疗效果。我们总结了针对表观遗传调控因子的药物研发的最新进展，并探讨了将表观遗传抑制剂与细胞毒性药物、靶向治疗和免疫疗法结合使用的合理性。本文特别关注新兴的实验平台（如患者来源的类器官、共培养系统和体内模型），并结合多组学分析和计算方法来识别治疗反应的生物标志物并优化治疗方案。总体而言，本文强调了表观遗传调控在PDAC中的核心作用及其可利用性，并指出了未来发展方向，即基于生物标志物的个性化表观遗传疗法，以克服耐药性并改善临床疗效。