综述：吉西他滨与卡介苗膀胱内灌注治疗膀胱癌的疗效与毒性比较：一项系统回顾与Meta分析

《Cancers》：Efficacy and Toxicity in Scheduled Intravesical Gemcitabine Versus Bacillus Calmette–Guérin for Bladder Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis Do Kyung Kim, Jinhyung Jeon, Jong Kyou Kwon, Sungun Bang, Kwang Suk Lee, Kyo Chul Koo and Kang Su Cho

这篇综述比较了膀胱内灌注吉西他滨与卡介苗（BCG）在非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）术后辅助治疗中的疗效与安全性。分析显示，在无复发生存期（RFS）和无进展生存期（PFS）方面，吉西他滨与BCG疗效相当。然而，吉西他滨组的治疗相关不良事件（AEs）发生率显著更低。这表明吉西他滨可作为BCG的有效替代方案，尤其适用于无法耐受BCG或其供应受限的患者。

　　

1. 引言

长期以来，经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT）后膀胱内灌注卡介苗（BCG）一直被认为是治疗中高危非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）的标准辅助疗法。它不仅能有效降低肿瘤复发风险，还被证明可以减少疾病进展。然而，BCG治疗常因其显著的局部和全身副作用，以及全球范围内周期性的疫苗供应短缺而受到限制。这些局限性促使人们探索其他膀胱内灌注药物，以期在提供相当肿瘤学疗效的同时，改善治疗耐受性和可及性。

多种化疗药物，如丝裂霉素C（MMC）、吉西他滨和表柔比星，已被用作BCG的替代方案或二线治疗方案。其中，吉西他滨因其良好的安全性和在NMIBC患者中展现出的有希望的肿瘤学结果而受到越来越多的关注。作为一种兼具细胞毒性和免疫调节特性的嘧啶类抗代谢药物，其在BCG无应答和BCG初治的NMIBC治疗中都显示出潜力。然而，已有的临床研究结果不尽一致，且缺乏对现有证据的综合评估。因此，研究者们开展了此项更新的系统回顾与Meta分析，旨在全面评估和比较膀胱内灌注吉西他滨与BCG在TURBT术后NMIBC患者中的疗效与安全性，重点关注无复发生存期（RFS）、无进展生存期（PFS）和治疗相关不良事件（AEs）发生率等关键肿瘤学结局。

2. 材料与方法

本研究采用系统化的方法，全面检索了截至2025年9月的PubMed、Embase和Cochrane图书馆数据库。纳入标准为比较TURBT术后膀胱内使用吉西他滨与BCG疗效的对比性研究，并要求至少报告RFS、PFS或治疗相关AEs中的一项结局。研究团队独立筛选文献、提取数据，并使用Cochrane协作网的偏倚风险评估工具（RoB 2）和非随机研究偏倚风险评估工具（ROBINS-I）来评估研究质量。统计分析方面，对RFS和PFS使用了基于对数风险比（HR）和标准误的随机效应模型来合并效应量，对AEs则计算了合并比值比（OR）。使用Cochrane Q检验和I²统计量评估异质性。

3. 结果

3.1. 系统性回顾过程

最初的数据库搜索识别出1018条记录，在去除重复和筛选后，最终有7项研究被纳入最终分析。这些研究包括4项随机对照试验（RCT）和3项回顾性观察性研究，共涉及约774名患者。

3.2. 吉西他滨组与BCG组无复发生存期（RFS）比较

对7项研究的汇总分析显示，合并HR为0.80（95% CI: 0.42–1.53），表明两组在复发风险上无显著差异。但研究间存在显著的异质性（I²= 83%）。亚组分析发现，在BCG初治亚组中，两者疗效无显著差异（HR 1.09, 95% CI: 0.72–1.65）；而在BCG无应答亚组中，吉西他滨表现出显著的复发风险降低（HR 0.15, 95% CI: 0.07–0.32）。亚组间差异显著，表明既往BCG暴露情况是影响治疗效果的重要因素。

3.3. 吉西他滨组与BCG组无进展生存期（PFS）比较

对5项研究的汇总分析显示，合并HR为0.76（95% CI: 0.46–1.26），表明两组在疾病进展风险上无统计学显著差异。研究间未观察到显著的异质性（I²= 0%）。亚组分析同样显示，无论患者既往是否暴露于BCG，吉西他滨与BCG在PFS方面均无显著差异。

3.4. 吉西他滨组与BCG组不良事件（AEs）比较

对7项研究的汇总分析显示，与BCG相比，吉西他滨与显著更低的治疗相关AEs发生率相关（OR 0.48, 95% CI: 0.27–0.86）。这表明接受吉西他滨治疗的患者经历的与治疗相关的不良事件更少。在BCG初治人群中，吉西他滨的AEs发生率显著低于BCG（OR 0.43, 95% CI: 0.22–0.83），但在BCG无应答亚组中未观察到显著差异。

3.5. 质量评估与偏倚风险

质量评估显示，所有纳入的非随机研究均被判定具有中度至严重的偏倚风险。在四项随机对照试验中，三项存在“一些担忧”，一项被认为具有高风险。通过GRADE框架对证据质量评估表明，RFS和PFS的证据质量被认为非常低，而AEs的证据质量被认为很高。漏斗图和留一法敏感性分析表明，没有显著的发表偏倚，且整体结果稳健，不受单个研究过度影响。

4. 讨论

本研究结果表明，对于TURBT术后的NMIBC患者，膀胱内灌注吉西他滨在肿瘤学结局上与BCG相当。在疗效方面，两种治疗方案在预防复发和进展方面旗鼓相当。然而，吉西他滨的“闪光点”在于其显著优化的安全性——其治疗相关不良事件的发生率几乎只有BCG的一半。这一发现为临床治疗选择提供了重要依据，特别是在BCG耐受性差或全球供应短缺的背景下，吉西他滨可作为一种颇具吸引力的替代方案。

吉西他滨是一种通过抑制DNA合成来阻止肿瘤细胞增殖的嘧啶抗代谢物。其高分子量和极性限制了全身吸收，使得药物能在膀胱内维持较高浓度，从而在实现有效局部肿瘤控制的同时，最大程度地减少了全身毒性。这种“高局部、低全身”的药代动力学特性是其安全性优势的重要基础。

尽管如此，本研究也存在一定局限性。纳入研究数量有限，且存在显著的临床和方法学异质性，例如BCG的菌株、剂量和灌注方案在研究间不尽相同。此外，由于纳入研究数量少于10项，基于漏斗图的发表偏倚评估可靠性有限。未来需要更多大规模、多中心的随机对照试验，以进一步验证这些发现并评估长期结局。

5. 结论

总而言之，当前的证据表明，膀胱内灌注吉西他滨在预防NMIBC患者TURBT术后复发和疾病进展方面，展现出与标准疗法BCG相当的效力。更令人瞩目的是，吉西他滨在治疗过程中展现出显著更优的安全性，不良事件发生率更低。这使其成为无法耐受BCG副作用或面临BCG供应短缺患者的一个极具前景的替代选择。然而，关于肿瘤学结局的证据质量目前仍然较低，且不同研究间存在显著差异。因此，这些结论应被视为假设生成，并在临床决策时谨慎参考。未来的研究需要更多设计严谨、样本量充足的随机对照试验，来进一步阐明这两种治疗方案的有效性与安全性。