综述：靶向线粒体脆弱性治疗慢性髓性白血病：从病理生物学到新型治疗机遇

《Cancers》：Targeting Mitochondrial Vulnerabilities in Chronic Myeloid Leukemia: From Pathobiology to Novel Therapeutic Opportunities Francesco Caprino, Ilenia Valentino, Antonella Bruzzese, Ludovica Ganino, Maria Mesuraca, Rita Citraro, Massimo Gentile, Maria Eugenia Gallo Cantafio and Nicola Amodio

这篇综述深入探讨了线粒体功能障碍在慢性髓性白血病（CML）发生、进展及治疗抵抗中的核心作用。文章系统阐述了线粒体如何通过调控氧化应激（ROS）、重编程代谢（如OXPHOS）以及影响凋亡与铁死亡等细胞死亡通路，驱动BCR-ABL1依赖的白血病发生。特别聚焦于白血病干细胞（LSCs）的线粒体适应性，并提出了靶向线粒体代谢、氧化还原稳态和死亡通路以克服酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药、消除微小残留病（MRD）的新型联合治疗策略，为迈向CML的治愈性疗法提供了新思路。

　　

线粒体：CML生物学与治疗的新前沿

慢性髓性白血病（CML）是一种由BCR-ABL1融合基因驱动的血液恶性肿瘤。尽管酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的应用已将其转变为一种可管理的慢性病，但白血病干细胞（LSCs）的持续存在导致的治疗抵抗和疾病复发仍是重大挑战。近年研究揭示，线粒体作为细胞的能量和代谢中枢，其功能失调在CML的病理生物学中扮演着核心角色，为克服当前治疗瓶颈提供了新靶点。

1. 线粒体在CML中的调控失调

线粒体远不止是“能量工厂”，它还调控活性氧（ROS）生成、离子稳态、代谢和凋亡信号。在CML中，BCR-ABL1致癌信号深刻重塑了线粒体功能，导致代谢、氧化还原和细胞死亡通路的广泛失调，这些改变共同支持了白血病的发生、进展和耐药。

1.1 氧化应激与DNA损伤的线粒体调控

线粒体是细胞内ROS的主要来源。在CML中，ROS水平被精细调控，并发挥着情境依赖性作用。适度的ROS可作为第二信使激活促肿瘤信号通路（如MAPK, PI3K/AKT），而过度累积则导致细胞毒性。BCR-ABL1信号通过抑制硫氧还蛋白相互作用蛋白（TXNIP）等机制扰乱氧化还原控制，促进ROS产生和白血病细胞存活。耐药细胞常表现出增强的抗氧化能力（如谷胱甘肽过氧化物酶GPX、过氧化氢酶活性升高），以对抗氧化损伤。此外，microRNA（如miR-142）通过调控NRF2等抗氧化转录因子，在维持LSCs的氧化还原稳态中起关键调节作用。持续的氧化应激会导致DNA损伤，而BCR-ABL1可通过干扰p53等功能来削弱DNA损伤检查点反应。

1.2 线粒体代谢重编程

与传统认知的“瓦博格效应”不同，CML细胞，尤其是LSCs，表现出对氧化磷酸化（OXPHOS）的显著依赖。BCR-ABL1信号增强了线粒体生物合成和耗氧量。LSCs具有高OXPHOS活性、增加的三羧酸（TCA）循环通量和增强的葡萄糖氧化。在TKI压力下，CML细胞展现出显著的代谢可塑性，能够通过缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）等途径进行代谢重编程以维持存活。线粒体代谢也受到SIRT1–PGC-1α轴、钙（Ca²⁺）稳态以及miRNA（如调控线粒体融合蛋白MFN1的miR-142）的严格调控。靶向线粒体丙酮酸载体（MPC）或DHODH等关键代谢节点，可破坏代谢平衡，增强对TKI的敏感性。

1.3 线粒体细胞死亡通路

线粒体是内在凋亡通路的核心执行者。在CML中，促凋亡蛋白（如BIM, BAX）水平降低，而抗凋亡蛋白（如BCL-2, BCL-X_L, MCL-1）过表达，导致凋亡阈值升高，线粒体外膜通透性（MOMP）受阻。许多治疗策略旨在通过直接或间接靶向线粒体来诱导细胞死亡。例如，多种化合物（如GLA、高三尖杉酯碱HHT、二甲双胍）可通过诱导线粒体膜电位下降、细胞色素c释放和caspase激活来触发凋亡。此外，非凋亡性细胞死亡形式如铁死亡（ferroptosis）也受到线粒体脂质代谢和氧化还原平衡的调控，为消除耐药细胞提供了替代途径。

2. 靶向线粒体的治疗机遇

鉴于线粒体在CML中的核心作用，针对其脆弱性开发治疗策略具有广阔前景。这些策略主要围绕破坏氧化还原稳态、干扰代谢重编程和激活细胞死亡通路展开。

2.1 利用氧化还原脆弱性

一系列天然或合成化合物通过诱导ROS累积发挥抗白血病活性。例如，来自蛇毒的CR-LAAO、合成衍生物TMQ0153、以及天然产物绿原酸和没食子酸，都能促进CML细胞内ROS积累，导致氧化应激、线粒体功能障碍和DNA损伤，最终激活细胞死亡。抗氧化剂可逆转这些效应，证实了ROS介导的细胞毒性。其他药物如他克地酮（taxodione）、伊维菌素（ivermectin）也通过类似机制发挥作用。这些药物与TKI联用，可产生协同效应。

2.2 干扰代谢适应

靶向CML细胞独特的代谢依赖性是一个有效策略。抑制HIF-1信号可以逆转OXPHOS抑制，使静止的LSCs对TKI敏感。二甲双胍通过诱导内质网（ER）应激和抑制线粒体复合物I活性发挥作用。钙通道阻滞剂洛美利嗪（lomerizine）通过降低线粒体Ca²⁺可用性，抑制TCA循环和OXPHOS。靶向线粒体丙酮酸载体（如UK-5099）或DHODH（二氢乳清酸脱氢酶）也能破坏代谢，增强TKI疗效。

2.3 激活线粒体死亡通路

直接靶向线粒体凋亡通路是另一重要方向。BH3模拟物（如ABT-737）可降低凋亡阈值，与TKI联用效果增强。许多药物通过诱导线粒体膜电位崩溃、细胞色素c释放来触发凋亡，如青蒿琥酯（DHA）、组蛋白去乙酰化酶抑制剂SAHA、驱虫药硝硫氰胺（niclosamide）等。靶向线粒体膜蛋白VDAC1的化合物GLA，或诱导线粒体通透性转变的化合物，都能直接破坏线粒体完整性。即使在耐药情况下，通过紫外线照射或联合用药（如TKI+STAT3抑制剂）也可能重新激活凋亡通路。

3. 结论与未来方向

线粒体是整合CML致癌信号、代谢可塑性、氧化还原控制和死亡抵抗的核心枢纽。LSCs独特的线粒体表型（高OXPHOS依赖、强抗氧化防御、动态调节）是其持久性和耐药的基石。因此，从单独靶向BCR-ABL1激酶活性转向联合靶向线粒体脆弱性的策略，有望根除LSCs、克服耐药，并提高无治疗缓解（TFR）率。

未来研究应侧重于：① 定义可预测治疗反应和TFR适用性的线粒体生物标志物；② 在单细胞水平解析LSCs区室的代谢异质性；③ 将线粒体靶向疗法整合到合理的、生物标志物指导的联合方案中。线粒体靶向化合物和纳米颗粒递送系统等新技术的应用，有望提高治疗精准性。总之，靶向线粒体功能为最终实现CML的治愈性治疗提供了充满希望的新途径。