《Expert Review of Neurotherapeutics》：Daridorexant: exploring its role in the treatment of insomnia disorder
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这篇综述系统阐述了双重食欲素受体拮抗剂（DORA）daridorexant的作用机制、药代动力学、临床疗效与安全性。文章总结，daridorexant通过靶向抑制食欲素信号，可有效改善失眠症患者的夜间睡眠（如WASO、LPS、TST）和日间功能，且疗效可持续长达1年，具有良好的安全性与耐受性，为失眠症的长期管理提供了新的选择。
失眠症：一个全球性的健康挑战
失眠症是一种以对睡眠数量或质量不满意为主诉的疾病，伴有入睡困难、睡眠维持障碍和/或早醒，并导致日间功能损害。据估计，高达十分之一的欧洲成年人受其困扰。失眠症不仅严重影响患者的生活质量，还与心血管疾病、代谢性疾病、精神疾病等多种共病风险增加相关，并造成巨大的经济负担。
当前治疗格局与DORAs的崛起
目前指南推荐失眠的认知行为疗法（CBT-I）作为一线治疗，当CBT-I效果不足或不可及时，可采用药物治疗。现有药物主要包括苯二氮?类药物、Z-药物（均为GABAA受体调节剂）、褪黑素受体激动剂、三环类抗抑郁药（如多塞平），以及最新一代的双重食欲素受体拮抗剂（DORAs）。
食欲素（亦称下丘脑泌素）是一种由下丘脑外侧区产生的神经肽，其功能是启动和维持觉醒。越来越多的证据表明，食欲素系统功能失调是失眠症患者觉醒信号过度活跃的关键驱动因素。DORAs通过选择性阻断食欲素神经肽与食欲素受体（OX1和OX2）的结合，从而抑制过度的觉醒信号，稳定睡眠，而不会引起广泛的中枢神经系统抑制。Suvorexant、lemborexant和daridorexant是已获批的DORAs，其中daridorexant是目前欧盟地区唯一获批的DORA。
Daridorexant：优化的药理学与药代动力学特征
Daridorexant是一种双重食欲素受体拮抗剂，其对OX1和OX2受体具有同等效力、不可克服的拮抗作用。其药代动力学特征经过优化：达峰时间（tmax）为1-2小时，起效迅速；终末半衰期约8小时，足以覆盖整个夜间，又能避免药物持续到次日白天引起残留效应。Daridorexant主要经CYP3A4代谢，其药代动力学不受年龄、性别、种族或体重显著影响，但在中度肝损伤（Child-Pugh B级）患者或与中度CYP3A4抑制剂合用时需调整剂量。
临床疗效：改善夜间睡眠与日间功能
Daridorexant的临床开发项目涵盖短期和长期研究，证明了其在广泛失眠症人群中的疗效。
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关键III期研究结果：两项为期3个月的III期研究显示，每晚服用daridorexant 50 mg可显著改善客观和主观睡眠指标。与基线相比，治疗3个月后，患者的入睡后清醒时间（WASO）平均减少约30分钟，持续睡眠潜伏期（LPS）平均缩短约30分钟，主观总睡眠时间（sTST）平均增加约1小时。重要的是，疗效在治疗第1周即可显现，并持续整个研究期。
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改善日间功能：研究采用失眠日间症状与影响问卷（IDSIQ）评估日间功能。与安慰剂相比，daridorexant 50 mg可显著降低IDSIQ困倦领域评分和总分，表明患者在日间感到精神与身体疲劳减轻、困意减少、精力更充沛。一项事后分析还显示，daridorexant在醒来时即能改善次日早晨困倦、日间警觉性和功能能力的视觉模拟量表评分。
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在老年人群中的疗效：失眠症在老年人群中更为常见。专门针对老年患者（≥65岁）的分析表明，daridorexant 50 mg在老年和年轻患者中产生的夜间睡眠益处相似，且能同样改善日间功能。老年患者并未出现不良事件或次日残留效应风险增加的情况，跌倒发生率甚至低于安慰剂组，因此老年患者无需减量。
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长期疗效与睡眠结构：长达12个月的扩展研究显示，daridorexant对睡眠和日间功能的改善作用得以持续，且未出现耐受迹象。多导睡眠图分析表明，daridorexant治疗保留了各睡眠阶段（N1、N2、慢波睡眠、快速眼动睡眠）的时间比例。深入分析发现，daridorexant降低了与过度觉醒相关的脑电图特征，并通过减少夜间长时间清醒发作的次数和时长来降低累计清醒时间，这与日间功能的改善相关。
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在特殊人群与共病中的证据：
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夜尿症：一项针对慢性失眠伴夜尿症患者的4周研究显示，daridorexant 50 mg可增加sTST，并延迟首次排尿时间。
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真实世界证据：来自临床实践的数据支持daridorexant 50 mg在广泛患者中的有效性和安全性，包括有既往治疗史、伴有精神或神经系统共病的患者。研究显示，从GABA能药物或其他失眠药物转换至daridorexant的患者，其失眠严重程度指数（ISI）评分、WASO、LPS和TST均得到显著改善。在伴有单/双相抑郁或焦虑障碍的患者中，daridorexant不仅改善了失眠症状，还伴随着抑郁、躁狂和焦虑症状的改善。
安全性概览
在临床试验中，daridorexant总体耐受性良好，安全性特征令人满意。
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常见不良事件：最常见的不良事件是头痛和嗜睡，大多数为轻度或中度。在关键III期研究中，daridorexant 50 mg组的嗜睡发生率较低（2%，与安慰剂组相似）。
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特殊关注点：
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呼吸系统：在轻中度阻塞性睡眠呼吸暂停或中重度慢性阻塞性肺疾病患者中，daridorexant 50 mg未对呼吸暂停低通气指数或血氧饱和度产生具有临床意义的负面影响。
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次日功能：在连续服用4晚后，daridorexant 50 mg对次日早晨驾驶性能的平均影响与安慰剂无统计学差异。夜间被强制唤醒后的反应能力、姿势稳定性和认知功能也未显示出具有临床意义的损害。
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滥用潜力：一项在娱乐性使用镇静剂者中进行的研究表明，daridorexant 50 mg的滥用潜力低于超治疗剂量的suvorexant和唑吡坦。
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心脏安全性：治疗剂量和超治疗剂量的daridorexant未导致具有临床意义的QT间期延长。
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长期安全性：长达12个月的连续治疗未出现身体依赖、戒断症状或反跳性失眠的证据。
展望与临床应用思考
Daridorexant于2022年首次在美国获批，目前已在包括欧盟、加拿大、日本、中国在内的多个国家和地区获批用于治疗成人失眠症。指南给予daridorexant用于治疗长达3个月或更长时间的最强级别推荐。
基于现有证据和临床经验，daridorexant 50 mg因其在夜间睡眠和日间功能方面最显著的疗效，且耐受性良好，被认为是大多数失眠症患者的优选起始剂量。与需要逐渐加量的传统催眠药不同，daridorexant通常无需滴定。在从其他镇静催眠药转换时，建议采用“延迟交叉递减”策略，即在规律服用daridorexant一个月后，再开始缓慢递减原药物（例如每周减少不超过25%的剂量）。
建立牢固的医患治疗联盟、设定合理的治疗预期至关重要。需要向患者解释，daridorexant的作用机制是减少导致失眠的过度觉醒，而非引起广泛镇静，因此其改善是渐进且持久的，并着重于提升日间功能。未来，真实世界证据的积累将进一步阐明daridorexant在更多共病群体、儿童青少年以及长期治疗策略中的价值。
