病例报告：一名患有晚期肺腺癌的老年患者同时出现罕见的多重耐药肠杆菌（Enterobacter cloacae）感染和侵袭性肺曲霉菌病，该患者正在接受奥西美替尼（Osimertinib）治疗

《Infection and Drug Resistance》：Case Report: Rare Multidrug-Resistant Enterobacter Cloacae Complicated by Invasive Pulmonary Aspergillosis in an Elderly Patient with Advanced Lung Adenocarcinoma Treated with Osimertinib

奥希替尼治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者并发多重耐药肠杆菌肺炎及侵袭性肺曲霉病，经敏感导向的联合抗生素和抗真菌治疗完全缓解，强调及时微生物诊断和靶向治疗的重要性。

　　

摘要

奥西美替尼（Osimertinib）是一种第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），是治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的标准药物。我们报告了一例75岁男性患者的罕见病例：该患者患有肺腺癌，已接受奥西美替尼治疗8个月，随后出现多重耐药（MDR）的肠杆菌肺炎，并并发侵袭性肺曲霉病（IPA）。通过及时采用多粘菌素B和替加环素（针对MDR细菌）以及伏立康唑（针对曲霉病）的敏感度导向治疗，病情得到了完全缓解，这突显了在这一高风险人群中快速进行微生物学诊断和针对性使用抗菌药物的重要性。

关键词：

• 奥西美替尼
• 多重耐药肠杆菌
• 侵袭性肺曲霉病
• EGFR-TKI
• 机会性感染
• 肺腺癌

引言

奥西美替尼是治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的首选一线疗法，与早期EGFR-TKI相比，其疗效更佳且能更好地穿透中枢神经系统。^{参考文献1}晚期NSCLC患者，尤其是伴有多种合并症的老年患者，由于基础恶性肿瘤、慢性肺疾病和机体免疫抑制，发生机会性感染的风险更高。像奥西美替尼这样的靶向治疗药物在使用过程中确实有导致机会性感染的报告，^{参考文献2–5}，但往往难以区分药物本身的作用与其他风险因素的影响。

多重耐药（MDR）肠杆菌感染在社区环境中较为罕见，但由于广泛的抗菌药物耐药性，治疗上存在显著挑战。^{参考文献6同时感染曲霉菌会进一步增加治疗的复杂性，尤其是在患有恶性肿瘤和多种合并症的老年患者中。参考文献7尽管在奥西美替尼治疗期间曾有单独的真菌或细菌感染病例的报道，参考文献2参考文献4，但同时发生MDR肠杆菌肺炎和侵袭性肺曲霉病的病例极为罕见。本案例强调了在这一高风险患者群体中警惕机会性超级感染的重要性。}

病例概述

一名75岁男性患者，既往患有晚期EGFR突变肺腺癌（接受奥西美替尼治疗80毫克/天，肿瘤控制良好），同时伴有支气管哮喘、肺气肿、既往脑梗死、二尖瓣置换术和心房颤动（正在服用华法林）。患者出现胸闷、呼吸困难、咳脓痰以及发热（最高39.3°C）的症状，持续3天。

体格检查和初步检查提示存在下呼吸道感染。胸部CT显示右下叶有肿块伴阻塞性改变、双侧多发性小结节、纵隔淋巴结肿大、左下叶实变、肺气肿、心脏扩大以及少量双侧胸腔积液和胸膜增厚（图1）。入院时的实验室检查结果显示白细胞增多、中性粒细胞升高以及C反应蛋白升高（详见表1）。

表1 患者实验室检查结果

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图1 患者的胸部CT图像。

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患者立即接受了静脉注射奥沙西林治疗。3天后，尽管持续发热和呼吸困难加重，但痰培养检出多重耐药肠杆菌，曲霉菌DNA检测呈阳性。后续真菌培养确认为烟曲霉（Aspergillus fumigatus）。微生物鉴定和药敏结果总结在表2中。

表2 痰液中分离出的病原体的微生物鉴定和抗菌药物敏感性结果

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治疗方案立即调整为静脉注射多粘菌素B和替加环素（针对细菌感染），以及伏立康唑（针对侵袭性肺曲霉病）。奥西美替尼治疗未中断。调整治疗方案后3天内发热消退，呼吸困难明显改善。经过14天的联合治疗后，炎症指标恢复正常（表1），静脉抗生素停用，继续口服伏立康唑一个月。患者出院时病情稳定。随访1个月后，未再出现发热、咳嗽、痰液异常或呼吸困难。临床过程和治疗时间线总结在表3中。

表3 治疗流程图和临床过程

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本案例展示了一名75岁患者的罕见临床表现：该患者患有晚期EGFR突变肺腺癌（接受奥西美替尼治疗8个月，肿瘤控制良好），同时伴有支气管哮喘、肺气肿、既往脑梗死、二尖瓣置换术和心房颤动等机会性感染的高风险因素，且正在接受奥西美替尼治疗。

晚期肺癌患者中，由于高龄、基础恶性肿瘤、慢性肺疾病和癌症相关的免疫抑制，细菌性和真菌性机会性感染较为常见。参考文献2–5本病例中，MDR肠杆菌和侵袭性曲霉病的同时发生较为罕见，给诊断和治疗带来了挑战。

由于多重耐药机制，MDR肠杆菌感染难以治疗，多粘菌素B和替加环素成为主要的治疗选择。参考文献6>免疫功能低下的患者并发侵袭性肺曲霉病时，需要立即开始有效的抗真菌治疗，根据现有指南，伏立康唑仍是首选药物。参考文献7

本例患者在接受靶向联合治疗后表现出良好的临床反应，这突显了快速进行微生物学诊断（包括细菌和真菌培养以及分子检测）以及及时采取敏感度导向治疗的重要性。对于晚期NSCLC患者，当发热和肺部症状持续或加重时，临床医生应高度怀疑机会性和混合感染的可能性。

在成功治疗双重感染后，奥西美替尼继续按原剂量（80毫克/天）使用，未调整剂量。患者影像学检查显示肿瘤控制良好，感染完全消退。这一个性化决策是由肿瘤科和感染科团队共同制定的，权衡了继续靶向治疗的明确益处与感染治愈后的情况。对于在奥西美替尼治疗期间发生机会性感染的晚期EGFR突变NSCLC患者，是否继续EGFR-TKI治疗应根据肿瘤反应、患者状况和整体风险-收益评估来决定。

对于类似的高风险患者（高龄、患有慢性肺疾病和多种合并症的老年患者），预防复发主要依赖于提高临床警惕性、对任何新的或加重的呼吸道症状进行及时的微生物学评估，以及肿瘤科和感染科专家之间的密切协作。基于单一病例观察，无法推荐具体的预防性抗菌或抗真菌策略。需要更大规模的前瞻性研究来明确这一人群的感染风险、最佳管理方法和潜在预防措施。

本报告存在一些局限性：作为单一病例观察，无法确定奥西美替尼与双重机会性感染之间的因果关系。侵袭性肺曲霉病不能明确归因于奥西美替尼，也不能排除曲霉菌定植而非真正侵袭性疾病的可能性——这主要是由患者的潜在恶性肿瘤、慢性肺疾病和多种合并症引起的。这些不确定性表明需要谨慎解读研究结果，并强调需要进行更大规模的前瞻性研究以更好地了解这一人群的感染风险。

我们希望提前公开相关的大规模临床研究结果，有助于进一步改进和完善这一高风险人群的机会性感染临床诊断和治疗策略。

结论

本病例表明，在接受奥西美替尼治疗的75岁晚期EGFR突变肺腺癌患者中，多重耐药肠杆菌肺炎并发侵袭性肺曲霉病较为罕见。这些患者具有多种机会性感染的风险因素，如支气管哮喘、肺气肿、既往脑梗死、二尖瓣置换术和心房颤动。

晚期肺癌患者中，细菌性和真菌性机会性感染较为常见，主要与高龄、基础恶性肿瘤、慢性肺疾病和癌症相关的免疫抑制等风险因素有关。本病例中，MDR肠杆菌和侵袭性曲霉病的同时发生较为罕见，给诊断和治疗带来了困难。

由于多重耐药机制，MDR肠杆菌感染难以治疗，多粘菌素B和替加环素成为主要治疗手段。参考文献6>免疫功能低下的患者并发侵袭性肺曲霉病时，需要立即开始有效的抗真菌治疗，根据现有指南，伏立康唑仍是首选药物。参考文献7

本例患者在接受靶向联合治疗后表现出良好的临床反应，这强调了快速进行微生物学诊断（包括细菌和真菌培养以及分子检测）以及及时采取敏感度导向治疗的重要性。对于晚期NSCLC患者，当发热和肺部症状持续或加重时，临床医生应保持高度警惕，怀疑机会性和混合感染的可能性。

在双重感染得到成功治疗后，奥西美替尼继续按原剂量使用，未调整剂量。患者影像学检查显示肿瘤控制良好，感染完全消退。这一个性化决策是由肿瘤科和感染科团队共同制定的，综合考虑了继续靶向治疗的益处和感染治愈的情况。对于在奥西美替尼治疗期间发生机会性感染的晚期EGFR突变NSCLC患者，是否继续EGFR-TKI治疗应根据肿瘤反应、患者状况和整体风险-收益评估来决定。

对于类似的高风险患者（高龄、患有慢性肺疾病和多种合并症的老年患者），预防复发主要依赖于提高临床警惕性、对新的或加重的呼吸道症状进行及时的微生物学评估，以及肿瘤科和感染科专家之间的密切合作。基于单一病例观察，无法推荐具体的预防性抗菌或抗真菌策略。需要更大规模的前瞻性研究来明确这一人群的感染风险、最佳管理方法和潜在预防措施。

本报告存在一些局限性：作为单一病例观察，无法确定奥西美替尼与双重机会性感染之间的因果关系。侵袭性肺曲霉病不能明确归因于奥西美替尼，也不能排除曲霉菌定植而非真正侵袭性疾病的可能性——这主要是由于患者的潜在恶性肿瘤、慢性肺疾病和多种合并症所致。这些不确定性表明需要谨慎解读研究结果，并强调需要进行更大规模的前瞻性研究以更好地了解这一人群的感染风险。

我们希望提前公开相关的大规模临床研究结果，有助于进一步改进和完善这一高风险人群的机会性感染临床诊断和治疗策略。

伦理声明

本病例已获得青岛健康康复科学大学附属医院伦理委员会的批准，批准编号：KY202602601。

患者同意

已获得患者的同意，允许发表本病例报告。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。