大孔通道中空的微针能够实现无需真空环境的组织间液采样以及贴片式生物传感

《Acta Biomaterialia》:Macroporous-channel hollow microneedles enable vacuum-free interstitial fluid sampling and on-patch sensing

【字体: 时间:2026年03月20日 来源:Acta Biomaterialia 9.6

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  本研究开发了一种多孔通道空心微针(MPC-HMNs),通过单步光刻工艺集成刚性聚合物壳、微米级多孔网络和轴向富集的大孔道,利用毛细作用实现无外部真空的皮肤间质液高效采样。实验表明,结合纸质滤芯或便携式传感模块后,可在体外和体内模型中快速获取与血液标志物高度一致的电解质和代谢物数据,支持无泵、便携式近场健康监测。

  
杨宇|刘翠翠|孟振龙|董晓旭|老俊超|王远鹏
天津工业大学生命与健康智能研究院生命与健康检测重点实验室,中国天津300384

摘要

无需外部真空即可采集皮肤间质液(ISF)的微针(MN)设备在即时检测(POCT)领域具有巨大潜力,但通常受到提取通量不足和制造复杂性的限制。本文介绍了一种多孔通道中空微针(MPC-HMNs),它通过单次光刻步骤集成了三种功能:用于机械支撑的刚性聚合物外壳、通过去除孔隙剂形成的互连微米级多孔网络,以及由相互连接的球形腔体组成的轴向富集的多孔通道。这种结构实现了多尺度毛细作用,从而无需真空即可采集ISF。当与纸芯收集器或贴片式传感模块结合使用时,该设备可实现快速吸液和原位读数,无需泵或导管。在体外皮肤模型和体内大鼠研究中,MPC-HMNs的ISF采集量和启动时间与负压收集器在相同条件下的表现相当,同时保持了ISF与对应血液测量结果的一致性(针对代表性电解质和代谢物)。电化学模块能够定量钾(电位法)和葡萄糖(安培法),而比色面板则可用于检测葡萄糖、乙酰乙酸和肌酐。作为基于毛细作用的传感器,MPC-HMNs将结构与功能紧密结合,降低了系统复杂性。这种一次性、紧凑的设计支持无需真空的ISF采集和贴片分析,为微创、近患者监测提供了实用途径。

重要性声明

我们开发了一种多孔通道中空微针,它通过单次光刻步骤结合了刚性聚合物外壳、互连的多孔网络和轴向腔体。这种结构实现了多尺度毛细作用,支持无需真空的皮肤间质液采集,并能够实现无需泵或导管的原位电化学或比色读数。在体外皮肤模型和体内大鼠研究中,其采集量和分析结果与负压收集器在相同条件下的表现相当,同时降低了系统复杂性。将微针视为基于毛细作用的传感器,将结构与功能紧密关联,为实现紧凑、一次性的微创监测设备提供了实用方案。

引言

早期诊断和常规疾病监测是有效医疗管理的基础。即时检测(POCT)通过便携式或可穿戴诊断平台实现快速、微创或无创的生物标志物检测,在接近医疗现场的位置提供可靠的结果[1]。这种方法支持分散式诊断,显著推进了个性化医疗并提高了医疗服务的可及性。随着全球POCT市场的持续增长,市场对快速、准确、成本效益高且用户友好的诊断技术需求旺盛,从而补充了传统实验室检测并减轻了医疗基础设施的压力[2]。尽管基于血液的诊断方法具有高精度和全面性,但其侵入性和相关风险限制了其频繁使用。替代生物液体(如汗液、唾液和尿液)虽然侵入性较低,但面临生物标志物浓度低、潜在污染和样本变异性大的挑战[3]。皮肤间质液(ISF)因其与血液生物标志物的强相关性而成为有前景的替代品,有助于实现准确的微创监测[4,5]。微针(MN)因其能够无痛穿透皮肤而表现出高效的ISF采集能力,特别适合实时和可穿戴健康监测应用[[6], [7], [8]]。
目前的基于微针的ISF分析技术主要分为两类:针上监测和针外分析。针上方法将生物传感器直接集成到微针阵列上,实现生物标志物的实时连续监测,提供生理变化的即时反馈[[9], [10], [11]]。然而,仍存在显著限制,包括传感器生物相容性、长时间使用时的稳定性以及生物污染问题,这些因素限制了其广泛应用[8,12]。相比之下,针外方法需要在ISF采集后进行单独的处理和分析步骤,从而实现全面的生物标志物定量,但存在局部组织毒性的风险。传统的针外程序通常需要额外的处理步骤、专门的收集方案和复杂的实验室设备,降低了其在实际POCT应用中的实用性[13,14]。
最近的进展旨在将ISF采集微针与可穿戴传感平台结合,将液体采集能力与现场生物标志物检测直接结合。例如,结合水凝胶基微针贴片的传感电极依赖水凝胶膨胀来吸收ISF,或者使用外部施加负压的空心微针(HMNs)进行ISF采集[12,[15], [16], [17]]。此外,在水凝胶微针中嵌入荧光探针或比色试剂可以实现直观或定量的生物标志物评估,显著提高了用户便利性[15,18]。然而,目前的HMN制造方法通常较为复杂且依赖外部负压;水凝胶微针的ISF采集效率有限,且可能存在环境水分吸收问题,导致电解质测量干扰;同样,多孔微针(PMNs)的ISF回收效率也不高[5,17,19,20]。虽然适配体的使用可以显著缩短水凝胶微针传感器的响应时间,但适配体合成和荧光标记的高成本限制了其广泛常规应用[15,16,18]。因此,迫切需要新型微针设计,以实现快速、自主且高效的ISF采集,从而开发出实用、经济且易于部署的基于微针的诊断工具。表S1总结了与2021年至今的代表性ISF微针平台的对比(包括采集驱动方式和传感模式)。
Sarracenia毛状体所体现的自然流体传输机制的启发,我们之前开发了分层微通道微针(HMC-MNs),通过表面微通道实现高效ISF采集[21]。然而,外部暴露的微通道可能导致皮肤表面成分(如汗液、皮脂、角质层分泌物和外来残留物)的污染,从而影响分析结果[14,22]。为了解决这一问题并同时降低制造复杂性和成本,我们设计了多孔通道中空微针(MPC-HMNs;图1A),其设计灵感来自树木木质部和生物矿物多孔结构[23,24]。这些仿生内部多孔结构具有相互连接的球形腔体,增强了毛细吸力并降低了流动阻力。因此,ISF从真皮组织被吸入多孔通道,沿轴向富集的多孔通道传输,并最终到达背面的出口和纸芯收集器(图1B)。基于MPC-HMNs的ISF采集装置(MICD)和传感装置(MISD)在体外和体内实验中均表现出高效的生物标志物采集和快速检测能力。这种创新方法推动了低成本、微型化、用户友好型可穿戴传感器的开发,为实现实时、家庭健康监测提供了实用方案(图1C)。

材料

甘油甲基丙烯酸酯(GMA)、三乙二醇二甲基丙烯酸酯(TEGDMA)、三甲氧基丙烷三甲基丙烯酸酯(TMPTMA)、丙烯酰胺和Nafion溶液购自Heowns(中国天津)。Irgacure 1173购自Bide Medical Technology Co., Ltd.(中国上海)。用于微针贴片的铜模具和加成型硅橡胶(PDMS基;型号wx-2020;A部分与B部分的比例为1:1,铂催化)购自Taizhou Microchip Pharmaceutical Technology Co.,

MPC-HMN贴片的设计与制造

MPC-HMNs是通过结合光刻模板、模板牺牲法和模具反转技术的方法制造的[25,31]。选择聚(甘油甲基丙烯酸酯)(PGMA)作为结构基质,因其具有出色的机械强度、生物相容性和快速UV固化能力,可实现秒级批量生产并降低制造成本[21,26]。当PGMA预聚物溶液暴露于UV光照射下时

结论

在本研究中,我们开发了MPC-HMNs,它结合了刚性外壳、互连的多孔性和轴向富集的多孔通道(由相互连接的球形腔体组成的渗透链),从而产生足够的毛细作用,实现无需真空的皮肤间质液采集。将其集成到MICD或MISD中后,MPC-HMNs能够快速采集ISF,并实现无需泵或导管的原位电化学或比色读数。在体外皮肤模型和体内大鼠研究中,

数据可用性声明

数据可在文章或其补充材料中找到。更多信息可通过电子邮件联系相应作者获取。

作者贡献声明

杨宇:概念构思、方法学设计、验证、数据分析、初稿撰写、可视化、实验研究。刘翠翠:数据分析、可视化、实验研究。孟振龙:可视化、实验研究。董晓旭:数据分析、实验研究。老俊超:资金筹集、资源协调。王远鹏:概念构思、资金筹集、项目管理、资源协调、监督、审稿与编辑。

作者贡献声明

杨宇:初稿撰写、可视化、验证、方法学设计、数据分析、实验研究、概念构思。刘翠翠:数据分析、可视化、实验研究。孟振龙:可视化、实验研究。董晓旭:实验研究、数据分析。老俊超:资源协调、资金筹集。王远鹏:审稿与编辑、监督、资源协调、项目管理、资金筹集、概念构思。
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