综述：HADHA在心血管疾病中的作用：从线粒体功能障碍到治疗靶点

《Ageing Research Reviews》：HADHA in Cardiovascular Disease: From Mitochondrial Dysfunction to Therapeutic Targets

HADHA在长链脂肪酸β-氧化及心肌代谢稳态中起核心作用，其功能缺失导致能量代谢紊乱、心肌病及心血管疾病，研究揭示了PPAR调控机制及分子干预策略。

　　

齐一晨|郭思宇|蔡新明|刘晨|董玉刚|陈曦|陈一立|朱文根

中山大学第一附属医院心脏病科，中国广州510080

摘要

HADHA基因编码MTP蛋白的α亚基，在长链脂肪酸的β-氧化和线粒体能量稳态中起着关键作用。HADHA的功能障碍会通过导致有毒代谢物的积累、损害氧化磷酸化以及异常的心脏脂质重塑来破坏能量平衡。这些紊乱会引发代谢功能障碍并促进心血管疾病的发展。本文综述了HADHA的结构生物学特性、代谢功能及其调控机制，并进一步探讨了其在心脏代谢重塑中的作用，强调了其在多种心血管疾病中的重要性。此外，我们还讨论了针对HADHA相关通路的治疗策略，包括分子干预和代谢调节方法。通过将分子生物学知识与临床应用相结合，本文强调了HADHA作为心血管精准医学中有前景的治疗靶点，并为诊断和治疗脂肪酸氧化障碍提供了新的方法。

引言

脂肪酸（FAs）是心脏的主要能量来源，通过线粒体β-氧化过程产生约70%的ATP（Panov等人，2022年）。在禁食或长时间运动等应激条件下，心肌细胞（CMs）通过脂肪酸氧化（FAO）维持能量稳态（Annesley和Fisher，2019年）。长链脂肪酸（LCFA）作为一种常见的脂肪酸亚型，通过肉碱穿梭系统转运进入线粒体并参与心脏的FAO过程（Vockley，2020年；Longo等人，2016年）。线粒体β-氧化包括四个连续的酶促步骤：脱氢、水合、第二次脱氢和硫解，最终生成乙酰辅酶A（acetyl-CoA），用于三羧酸（TCA）循环（Kunau等人，1995年）。线粒体三功能蛋白（MTP）的α亚基（HADHA）通过促进2,3-烯酰辅酶A的水合和长链3-羟基酰基辅酶A的脱氢来调节LCFA的氧化，而β亚基（HADHB）则参与硫解反应（Rector等人，2008年；Liang等人，2018年）。MTP是一种由HADHA和HADHB组成的膜相关复合体，负责LCFA氧化的最后三个步骤。

HADHA基因的功能丧失突变会阻碍LCFA的氧化，从而破坏线粒体能量稳态。临床上，HADHA缺乏表现为长链3-羟基酰基辅酶A脱氢酶（LCHAD）缺乏（OMIM #609016）或完整的MTP缺乏（OMIM #609015）（Rakheja等人，2002年）。由于线粒体β-氧化受损，HADHA缺乏会导致全身性代谢紊乱，包括低酮血症性低血糖、肝脏脂肪变性、骨骼肌损伤和心肌病（Middleton，1994年；Ribas和Vargas，2022年）。心肌细胞由于高度依赖FAO，因此特别容易受到HADHA功能障碍的影响，这会损害心肌的能量代谢并引发危及生命的后果，如病理性心脏重塑和心力衰竭。

总之，HADHA不仅在代谢调节中起着重要作用，还参与心血管疾病（CVDs）的病理生理过程。进一步研究HADHA的分子功能为开发新的诊断和治疗策略奠定了基础（Yang等人，2005年）。本文总结了目前关于HADHA的分子作用、调控途径及其临床意义的认识，并为诊断和治疗由FAO障碍引起的心血管疾病提供了新的方法。

HADHA的基因组特征和蛋白质结构

HADHA基因位于2p23.3染色体上，包含20个外显子，全长约52 kb（L等人，1996年；Sims等人，1995年），并与HADHB基因呈头对头排列，共享一个双向启动子区域（Orii等人，1999年；Diebold等人，2019年）。HADHA在人体多种组织中均有表达，在心脏、肝脏和肾脏等高能量需求的器官中表达量尤为丰富。值得注意的是，心肌细胞中的HADHA转录水平最高。

PPARs对HADHA的转录调控

过氧化物酶体增殖激活受体（PPARs）是一类配体激活的核受体，作为转录因子调节与能量代谢、细胞分化和发育相关的基因表达。当配体结合时，PPAR-视黄酸X受体（RXR）异二聚体与启动子区域中的过氧化物酶体增殖反应元件（PPREs）结合，从而调控目标基因的转录（Tyagi等人，2011年）。PPAR家族包含三种亚型：PPARα...

能量代谢失衡

心脏是一个能量需求较高的器官，主要依赖FAO来生成ATP，尤其是在禁食期间，此时脂肪酸是主要的能量来源（Liepinsh等人，2014年）。HADHA在线粒体LCFA氧化过程中起核心作用，介导水合和第二次脱氢步骤。然而，HADHA缺乏会破坏β-氧化过程，导致乙酰辅酶A的产生减少和线粒体ATP合成下降，从而严重影响心脏的收缩和舒张功能。

长链3-羟基酰基辅酶A脱氢酶缺乏

长链3-羟基酰基辅酶A脱氢酶缺乏（LCHADD）是一种常染色体隐性遗传病，由HADHA基因的双等位基因致病变异引起。这种酶缺陷会阻碍LCFA β-氧化的最终步骤，导致全身性能量不足和有毒代谢物的积累。LCHADD首次在1992年被报道，当时一名患儿表现出低酮血症性低血糖和心肌病（Wanders等人，1992年）。最常见的突变位于c.1528G>C位点（p.Glu474Gln）。

心肌纤维化

心肌纤维化是指心肌中胶原蛋白和其他细胞外基质成分的过度沉积，导致结构重塑和心脏功能受损。心肌纤维化是高血压、肥胖、糖尿病和心力衰竭等多种心血管疾病的共同特征（Hinderer和Schenke-Layland，2019年）。研究表明，肥胖会促进线粒体蛋白的广泛乙酰化并破坏心脏的代谢稳态。

HADHA缺乏的新生儿筛查和当前治疗策略

基因检测是诊断HADHA相关疾病的金标准方法，尤其是在遗传性MTPD或LCHADD病例中。早期识别对于预防器官损伤和代谢危机至关重要。在这种情况下，新生儿筛查（NBS）在早期发现和管理临床症状方面发挥着关键作用。现代NBS程序利用串联质谱（MS/MS）技术分析干血斑中的酰基肉碱谱型，从而实现早期诊断。

未来展望与结论

HADHA在脂肪酸氧化（FAO）中起着关键作用，并被公认为心血管疾病（CVDs）的关键因素。本文系统地探讨了HADHA的遗传、结构和功能特性，包括其结构域组成、酶活性及其通过蛋白质修饰（PTMs）的调控机制。此外，我们还强调了HADHA在线粒体能量代谢、信号传导和细胞应激反应中的关键作用。

伦理批准和参与同意

不适用。

资助

本研究由中国国家自然科学基金（82370383, 82170384）、广州市科技局基础研究计划（2024A04J4561）、广东省自然科学基金（2024A1515013289）、广州市科技计划重点研发项目（2023B03J1243）以及中国医学科学院非营利性中央研究院基金（2023-PT320-03）资助。

利益冲突声明

作者声明没有已知的财务利益冲突或可能影响本文研究结果的个人关系。

致谢

无。

数据可用性

不适用。

出版同意

所有参与者均已签署知情同意书。