综述：利用关于ISG和NF-kB效应功能的相关知识开发抗HBV疗法的前景

《Antiviral Research》：Prospects for leveraging knowledge on ISG and NF-kB effector functions into anti-HBV therapies

慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染全球约3亿人，现有疗法如干扰素-α和核苷类似物虽能抑制病毒，但难以清除共价闭环DNA（cccDNA）和实现功能治愈。本文系统阐述ISGs及NF-κB信号通路通过抑制病毒复制、调控先天/适应性免疫应答（如干扰素分泌、巨噬细胞极化、T细胞分化）的双重作用机制，并评价新型免疫调节策略（如TLR7/8激动剂GS-9620）的临床转化潜力。

　　

Kaitao Zhao | Yuchen Xia

中国武汉大学泰康医学院医学病毒学研究所，湖北省基础生物科学研究中心病毒学与生物安全国家重点实验室、湖北省过敏与免疫学重点实验室

摘要

慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染影响了全球近3亿人，仍然是导致肝硬化和肝细胞癌的主要原因。尽管目前的疗法，包括干扰素-α和核苷（酸）类似物，能够抑制病毒复制，但它们很少能够实现功能性或根治性治愈，这主要是由于共价闭合环状DNA（cccDNA）的持续存在以及严重的免疫功能障碍。越来越多的证据表明，非细胞毒性免疫机制，特别是由干扰素（IFNs）和炎症细胞因子介导的机制，在病毒控制中起着重要作用。干扰素刺激基因（ISGs）和核因子-κB（NF-κB）信号通路共同调控了一个广泛的抗病毒和免疫调节网络，该网络针对HBV生命周期的多个阶段，同时塑造先天性和适应性免疫反应。在这篇综述中，我们全面总结了ISGs和NF-κB信号通路如何限制HBV感染的生命周期。我们进一步讨论了这些通路在增强先天免疫感知、细胞因子产生、巨噬细胞极化以及T细胞分化和功能方面的免疫调节作用，这些都是决定HBV持续存在与清除的关键因素。最后，我们回顾了正在临床前和临床开发中的新兴免疫调节策略，这些策略利用了ISGs、模式识别受体和NF-κB相关通路，并强调了将这些发现转化为治愈性疗法的挑战和机遇。总体而言，这篇综述强调了ISGs和NF-κB信号通路作为抗病毒效应子和治疗靶点的重要作用，为开发旨在治愈慢性HBV感染的下一代免疫疗法提供了概念框架。

引言

乙型肝炎病毒（HBV）在全球范围内慢性感染了约2.96亿人，仍然是重大的全球健康挑战（Hsu等人，2023年）。慢性HBV感染者患肝硬化和肝细胞癌（HCC）的风险很高（Zhao等人，2020年）。目前有两种类型的疗法被批准用于治疗慢性HBV感染：干扰素α（IFN-α）和核苷（酸）逆转录酶抑制剂（NRTIs），也称为核苷（酸）类似物（NAs）（Xia和Liang，2019年）。这两种治疗方法在某种程度上都是有效的，但很难实现治愈。

根据临床结果，HBV感染可以分为急性和慢性两种类型。急性HBV感染是一种短期疾病，其特征是由CD4⁺和CD8⁺细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）介导的强烈免疫反应（Murray等人，2005年；Thimme等人，2003年）。CTLs可以直接识别并消除受感染的肝细胞，并通过分泌细胞因子和其他免疫介质以非细胞杀伤方式控制病毒感染（Guidotti等人，1996年，1999年）。相比之下，慢性HBV感染是一种长期的、通常是终身的状况，其特征是免疫功能障碍，导致无法消除受感染的肝细胞或充分控制病毒感染（Gehring和Protzer，2019年；Protzer等人，2012年）。急性感染者与慢性HBV感染者之间的区别体现在他们免疫反应的强度和功能质量上。强烈的、针对HBV的免疫反应被认为是HBV清除的关键决定因素（Gehring和Protzer，2019年）。值得注意的是，经过长期NRTIs治疗达到病毒控制的患者所表现出的T细胞频率与自发清除急性感染的患者相当（Boni等人，2012年；zu Siederdissen等人，2016年）。在急性感染的黑猩猩中的研究表明，非细胞毒性抗病毒机制对于清除病毒至关重要，这些机制可以将HBV复制中间产物从细胞质中清除，并将共价闭合的环状病毒DNA（cccDNA）从受感染肝细胞的细胞核中清除（Guidotti等人，1999年）。这些抗病毒效应主要由CTLs和其他免疫细胞分泌的细胞因子（如干扰素（IFN）和肿瘤坏死因子（TNF）介导（Guidotti等人，1996年；Xia等人，2016年）。

干扰素-α的抗病毒活性已被临床用于治疗慢性HBV感染。然而，对干扰素-α治疗的反应率仍然有限，只有5%–20%的治疗患者表现出持续的反应，且治疗经常伴随着难以忍受的副作用（Xia和Protzer，2017年）。干扰素-α主要通过诱导干扰素刺激基因（ISGs）来发挥其抗病毒作用。阐明个别ISGs在抗HBV反应中的作用不仅将加深我们对干扰素介导的抗病毒机制的理解，还有助于优化抗病毒治疗策略。除了干扰素外，其他细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）也可以激活NF-κB信号通路来对抗HBV（Liu等人，2017a）。在这篇综述中，我们重点关注ISGs和NF-κB信号通路，总结了它们在HBV感染中的抗病毒活性，并讨论了旨在实现慢性HBV感染清除的潜在治疗途径。

HBV生命周期

HBV是一种嗜肝病毒，专门针对肝细胞。其感染过程始于低亲和力结合肝细胞表面的肝素硫酸蛋白聚糖（HSPG），随后高亲和力结合其功能受体——人类牛磺胆酸共转运多肽（NTCP），后者介导病毒进入细胞（Schulze等人，2007年；Yan等人，2012年）。随后，宿主因子如表皮生长因子受体和caveolin-1等帮助病毒内化

干扰素信号传导

ISGs具有广泛的抗病毒功能。总体而言，它们通过诱导内在的细胞抗病毒状态和促进适应性免疫，在限制病毒感染方面非常有效（Li等人，2022a；Schneider等人，2014年）。根据细胞表面受体的结构，干扰素被分为三种主要类型：I型、II型和III型。I型干扰素包括IFN-α、β、?、κ和ε；II型干扰素包括IFN-γ；III型干扰素包括IFN-λ。

为了诱导ISGs

NF-κB信号传导

核因子-κB（NF-κB）是一类可诱导的转录因子，它们调节参与先天性和适应性免疫反应以及炎症过程的广泛基因（Liu等人，2017a；Oeckinghaus和Ghosh，2009年）。NF-κB的激活涉及两条主要信号通路：经典通路和非经典通路。经典NF-κB通路由多种刺激物激活，包括细胞因子受体的配体、模式识别受体等

ISGs和NF-κB信号传导的直接抗HBV效应

激活后，IFNs和NF-κB信号传导可以刺激数百个ISGs和各种促炎基因（细胞因子和趋化因子）的表达，从而抑制HBV生命周期的多个步骤（表1）。

ISGs和NF-κB信号通路的免疫调节效应

除了直接的抗病毒效应外，ISGs和NF-κB信号通路还可以增强先天免疫反应或诱导适应性免疫细胞，从而促进HBV感染的清除。

目前正在开发用于治疗慢性HBV感染的免疫调节剂

基于一系列临床前研究的积极结果，已经开发出多种TLRs（尤其是TLR7和TLR8）的小分子激动剂，并正在临床试验中进行测试（表2）。

GS-9620：一种TLR7激动剂。在木鼠慢性乙型肝炎模型中，GS-9620治疗迅速、显著且持续地减少了所有HBV标志物，包括HBV cccDNA。同时，GS-9620治疗还增强了肝内的CD8⁺ T细胞、NK细胞、B细胞和干扰素反应

展望

自从引入HBV疫苗以来，新的慢性HBV感染发病率显著下降。然而，全球仍有近3亿人患有慢性HBV感染，迫切需要能够实现功能性或根治性治愈的有效疗法。尽管干扰素-α和NRTIs已被批准用于治疗HBV感染，但只有少数患者能够实现持续的病毒控制或治愈。目前，联合治疗

作者贡献声明

Kaitao Zhao：撰写——审稿与编辑，撰写——初稿。

Yuchen Xia：撰写——审稿与编辑，资金获取，概念构思。

资助

《预防和控制新发及重大传染病》- 国家科技重大专项（2025ZD01906700），国家自然科学基金（项目编号32570193和32100125）。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的竞争性财务利益或个人关系。