《Non-Coding RNA》：Circular and Long Non-Coding RNAs in Cancer Metabolism: Dual Perspective of Biomarkers and Therapeutic Targets
Francesca Pia Carbone,
Stefania Hanau and
Nicoletta Bianchi
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这篇综述系统梳理了长链非编码RNA（lncRNA）和环状RNA（circRNA）在癌症代谢重编程中的核心调控网络，重点探讨了它们如何通过海绵吸附、蛋白互作、编码多肽等机制，调控糖酵解、谷氨酰胺代谢、脂质代谢等关键通路，并影响HIF-1α、c-Myc、p53、mTOR等核心节点。文章整合了ncRNA组学与代谢组学数据，论证了其作为诊断/预后生物标志物和新型治疗靶点的巨大潜力，并为开发基于代谢干预的精准肿瘤学策略提供了见解。
引言
代谢重编程是癌症的标志之一，使肿瘤细胞能够维持增殖、在代谢压力下存活并产生治疗抵抗。尽管调控癌症代谢的致癌信号通路已被广泛研究，但越来越多的证据表明，非编码RNA（ncRNA）在协调代谢适应中发挥着关键作用。其中，长链非编码RNA（lncRNA）和环状RNA（circRNA）作为重要但表征相对较少的调控因子日益受到关注。本综述旨在整合当前关于lncRNA和circRNA在癌症代谢适应中的作用，并探讨它们作为生物标志物和治疗靶点的潜力。
1. 聚焦癌症中的lncRNA
lncRNA在表观遗传、转录和转录后水平调控基因表达，其失调与肿瘤发生、转移和耐药密切相关。它们在癌症代谢中扮演着关键调节者的角色。例如，核内lncRNA LETS1通过放大TGFβ–SMAD信号促进肺和乳腺癌的转移行为，而TGFβ驱动的上皮-间质转化（EMT）需要糖酵解、谷氨酰胺利用和脂质代谢的协同转变，因此LETS1将lncRNA活性与代谢驱动的细胞可塑性联系起来。另一个例子是KB-1460A1.5，它在胶质瘤中下调，其过表达通过抑制mTOR/SREBP-1/SCD1轴引发铁死亡，这是一种依赖铁和脂质过氧化的细胞死亡形式。在氧化还原代谢方面，谷胱甘肽（GSH）降解抑制性lncRNA（GDIL）在铂类耐药的结直肠癌和卵巢癌中上调，通过抑制CHAC1来增强细胞内GSH水平，从而在化疗诱导的氧化压力下维持氧化还原平衡，使癌细胞能在铂类治疗下存活。
2. 聚焦癌症中的circRNA
circRNA是由反向剪接产生的共价闭合单链ncRNA，其环状结构赋予其抵抗核酸外切酶降解的稳定性。它们通过海绵吸附miRNA、与蛋白质相互作用以及在某些情况下编码多肽来发挥调控功能。例如，在胃癌中，circPGD通过海绵吸附miR-16-5p从而解除对ABL2的抑制，并编码一个源自磷酸葡糖酸脱氢酶基因座的新肽（PGD-219aa），通过这种双重功能，circPGD将致癌信号与磷酸戊糖途径相关的代谢调控联系起来，支持胃癌发生过程中的NADPH产生、氧化还原稳态和合成代谢。circRNA还可以作为代谢压力传感器，在结直肠癌中，由乙酰辅酶A羧化酶1（ACC1）前mRNA衍生的circACC1，在血清剥夺条件下通过激活JNK/c-Jun通路上调，其特异性地结合AMPK的β1和γ1亚基，稳定该复合物，防止其泛素化和降解，从而增强激酶活性，促进糖酵解、β-氧化和ATP/NADPH稳态，支持癌细胞在营养有限条件下的存活。
3. lncRNA与circRNA作为癌症代谢与代谢调控的参与者
代谢重编程是公认的癌症标志。lncRNA和circRNA在代谢通路调控中扮演着越来越重要的角色，影响线粒体功能、葡萄糖和脂质代谢以及相关酶的表达。
3.1. 整合ncRNA分析与代谢组学用于早期癌症检测
将ncRNA分析与代谢组学分析相结合，是一种强大的早期癌症检测和患者分层的策略。例如，Hao等人整合了子宫内膜癌（EC）的血清代谢组学和lncRNA分析，以识别无创诊断生物标志物。他们的分析揭示了脂质和氨基酸代谢的显著失调。在从子宫内膜不典型增生到I期和III期EC的转变过程中，代谢物表现出动态变化。同时，lncRNAs也反映了这些代谢变化，LINC00511、PVT1和IQCH-AS1在不典型增生病变和进展期疾病之间差异最显著。通路分析表明差异积累的代谢物和表达的lncRNAs在脂质代谢中富集，突显了它们在EC发展中的关键作用。
3.2. lncRNA在癌症代谢重编程中的作用：将代谢物与肿瘤进展和治疗反应联系起来
lncRNA是癌症代谢通路的关键调节因子。例如，在乳腺癌中，H19的表达在肿瘤中较正常组织上调，特别是在晚期、有淋巴结受累和化疗后的患者中，表明其在促进肿瘤生长、调节葡萄糖代谢和导致化疗耐药中的作用。MEG3和GAS5也显示出与肿瘤分期和治疗反应相关的表达变化。在胃癌中，H19与葡萄糖代谢和增殖相关，而MEG3通过p53信号通路抑制肿瘤生长和转移。lncRNA介导的代谢调控甚至可以定义肿瘤亚型。
3.3. lncRNA和circRNA介导的癌症能量代谢控制
肿瘤代谢的一个关键特征是Warburg效应，即癌细胞即使在有氧条件下也依赖糖酵解。lncRNA和circRNA通过多种机制调控这些代谢变化。例如，lncRNA IDH1-AS1是IDH1基因的反义转录本，它通过促进IDH1的同源二聚化来增强其酶活性，从而增加α-酮戊二酸（α-KG）的产生，减少活性氧（ROS），随后通过α-KG和脯氨酰羟化酶促进HIF-1α的蛋白酶体降解，抑制Warburg效应。另一个例子是lncRNA-MIF（c-Myc抑制因子），它通过海绵吸附miR-586，解除其对FBXW7的抑制，促进其表达，进而增强SCF–FBXW7介导的c-Myc泛素-蛋白酶体降解，从而微调癌细胞的糖酵解信号。在结直肠癌中，circ-FBXW7通过作用于同一通路显示出抗肿瘤效果。
3.4. lncRNA和circRNA在葡萄糖代谢中的参与
3.4.1. lncRNA在葡萄糖代谢中的作用
在结直肠癌等癌症中，lncRNA是葡萄糖代谢的关键调节因子，通过调节葡萄糖转运蛋白、糖酵解酶和致癌信号通路来影响糖酵解的关键步骤。例如，在葡萄糖限制下，肿瘤抑制因子p53转录激活特定的lncRNA，如TRINGS（Tp53调控的坏死抑制因子），它在低葡萄糖条件下抑制STRAP–GSK3β–NF-κB坏死通路并支持肿瘤细胞存活。另一个p53响应的lncRNA，lincRNA-p21，通过调节PTEN/AKT/mTOR轴和HIF-1α信号参与代谢调控。c-Myc响应的lncRNA glycoLINC（gLINC）则作为支架促进由LDHA、PGK1、PGAM1、ENO1和PKM2组成的多酶复合物的组装，从而维持糖酵解通量和ATP产生，支持癌细胞在丝氨酸剥夺下的存活。
3.4.2. circRNA在葡萄糖代谢中的作用
circRNA也已成为Warburg效应的重要调节因子。例如，在肝癌细胞中，缺氧诱导的circMAT2B作为miR-338-3p的海绵，解除其对PKM2的抑制，从而促进糖酵解通量。在乳腺癌细胞中，circRNF20隔离miR-487a，从而解除对HIF-1α的抑制，导致己糖激酶2（HK2）上调和缺氧条件下糖酵解增强。在胃癌中，circSLIT2被鉴定为上调且具有预后相关性，它作为miR-510-5p的细胞质miRNA海绵，靶向c-Myc的3‘-UTR，从而解除对c-Myc的抑制，进而驱动LDHA转录并促进葡萄糖摄取和乳酸产生。相反，肿瘤抑制性circRNA可限制糖酵解。例如，在膀胱癌中，circNR3C1阻止c-Myc与BRD4形成转录复合物，减少c-Myc靶基因的表达。在胃癌中，circSCMH1作为一种肿瘤抑制性circRNA，通过海绵吸附miR-296–3p抑制有氧糖酵解和转移潜能。
3.5. 癌症细胞生长和代谢中的mTOR–ncRNA交互作用
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是细胞生长和代谢的核心调节因子。mTOR复合物1（mTORC1）也调节lncRNA转录组。值得注意的是，NEAT1是mTORC1的下游靶标，它是核旁斑的关键组织者。在肝细胞癌（HCC）中，NEAT1，特别是NEAT1_2亚型显著下调，与不良总生存期相关。mTORC1对NEAT1_2的抑制促进了mRNA剪接、糖酵解酶的表达和Warburg效应，从而将核结构与癌症代谢联系起来。另一方面，一些circRNA控制AKT/mTOR信号通路。例如，circPPP1R12A在非小细胞肺癌（NSCLC）中通过激活该通路上调，从而促进细胞增殖并减少凋亡。相反，鼻咽癌（NPC）中的circCGNL1下调，因为它通过隔离胰岛素样生长因子2 mRNA结合蛋白3（IGF2BP3）发挥肿瘤抑制活性，当IGF2BP3被释放时，会导致AKT和mTOR磷酸化，促进增殖同时抑制凋亡。
3.6. lncRNA和circRNA在谷氨酰胺代谢中的作用
除了葡萄糖，谷氨酰胺对维持癌细胞的高生物合成和能量需求尤为关键。谷氨酰胺代谢受到致癌信号通路的严密调控。例如，circ_0000517在NSCLC中过表达，它靶向miR-330-5p，后者是转录因子YY1的负调控因子，从而导致葡萄糖摄取、乳酸产生、ATP生成、谷氨酰胺消耗、谷氨酸含量、α-酮戊二酸水平和细胞增殖增加。在胰腺癌中，上调的环状膜结合O-酰基转移酶结构域包含蛋白2（circ-MBOAT2）海绵吸附miR-433-3p，后者与谷氨酸-草酰乙酸转氨酶1 mRNA的3‘UTR结合，这是癌细胞提供氨基酸所需的酶。在胶质瘤中，高表达的环状RNA CREB结合蛋白（circ-CREBBP）通过海绵吸附miR-375上调谷氨酰胺酶的表达。当谷氨酰胺受限时，会触发适应性应激反应。一个显著的例子涉及lncRNA MLLT4-AS1，它编码21个氨基酸的微肽XBP1SBM。在谷氨酰胺饥饿条件下，IRE1α–XBP1s轴的激活诱导MLLT4-AS1/XBP1SBM，后者与XBP1s结合，将其保留在细胞核中，并增强其在VEGF启动子上的占据，从而促进血管生成和肿瘤侵袭性。
3.7. 脂质代谢和lncRNA在癌症中的调控
在许多癌症中，脂质代谢被重编程以增强从头脂肪生成，同时动态整合外源性脂质摄取。在此框架内，lncRNA作为关键调节因子出现，将致癌信号与代谢结果联系起来。Linc-ADAL通过与hnRNPU相互作用促进转录激活，并与IGF2BP2相互作用增强mRNA稳定性和翻译，从而协调关键脂肪生成基因（包括ACLY、ACC和FASN）的表达。其他lncRNA，如NEAT1，促进PPARα依赖的脂肪酸氧化并维持ATGL介导的脂解，从而促进HCC生长。在宫颈癌中，与宫颈癌淋巴结转移相关的lncRNA（LNMICC）将核仁蛋白1（NPM1）招募到脂肪酸结合蛋白5的启动子，增强脂肪酸代谢并促进转移。并非所有lncRNA都一致地支持肿瘤进展，例如lncHR1是一种肿瘤抑制性lncRNA，可抑制SREBP-1c和FASN，减少HCC中的甘油三酯积累。在食管鳞状细胞癌（ESCC）中，棕榈酸和高脂饮食通过下调致癌lncRNA SLC25A21-AS1来抑制肿瘤生长，该lncRNA在ESCC中原本是上调的。当表达时，SLC25A21-AS1在细胞质中稳定SLC25A21 mRNA，调节色氨酸分解代谢、能量代谢和NAD+生物合成，并在细胞核中与NPM1相互作用以促进c-Myc转录。
4. 一个诱人的前景：OTX2-AS1，髓母细胞瘤中的间接代谢影响和预测性生物标志物
Orthodenticle Homeobox 2 Antisense RNA 1（OTX2-AS1）是一种从转录因子OTX2近端启动子反方向转录的lncRNA。在髓母细胞瘤中，OTX2-AS1在WNT信号通路、第3组和第4组分子亚型中高表达，其高水平与对BCL-2抑制剂的敏感性增加相关。这些发现表明，OTX2-AS1高表达的患者可能受益于常规治疗和BCL-2靶向药物的联合治疗。因此，OTX2-AS1既可以作为肿瘤亚型的指标，也可以作为治疗反应的预测因子。
5. 基于ncRNA的疗法
ncRNA在癌症中起着核心作用，其组织特异性、动态表达和稳定性进一步支持了它们作为生物标志物的价值。另一方面，它们可能作为治疗靶向的候选者。目前，在胃癌中，lncRNA已成为通过影响增殖、EMT和代谢适应的多种机制调节疾病进展和治疗反应的主要调节因子。同样，circRNA通过包括miRNA海绵吸附、蛋白质相互作用以及在某些情况下的多肽编码等机制，促进胃癌和卵巢癌的发病机制。通过调节致癌信号和应激适应性反应，circRNA的异常表达促进肿瘤进展和治疗抵抗。它们的高稳定性和在组织和生物体液中的可检测性使其成为有吸引力的无创生物标志物和潜在的治疗靶点。
6. 当前证据的局限性与未来研究方向
尽管有大量文献表明lncRNA和circRNA参与癌症代谢重编程，但目前的研究在概念、实验和技术层面存在诸多局限。一个核心问题是许多报道的ncRNA-代谢关系中缺乏因果关系与相关性的区分。另一个主要限制是当前文献中ncRNA研究与代谢的定量和动态测量整合有限。大多数研究仍依赖间接读数，如葡萄糖摄取、乳酸分泌或代谢酶的表达，这些无法捕捉通路通量或代谢可塑性。此外，生物学背景是一个额外且常被低估的变异性来源。许多ncRNA-代谢关联仅在有限的实验模型中报道，通常限于一两种肿瘤类型甚至单一细胞系。未来进展需要将ncRNA分析与定量通量基础的代谢分析以及生理相关的实验模型相结合，包括三维培养、患者来源系统和单细胞或空间方法。
7. 结论
总之，这篇综述提供了一个通路导向的视角，阐述了lncRNA和circRNA如何协同调控癌症代谢重编程。通过按照主要代谢通路（糖酵解、谷氨酰胺分解、脂质代谢、氧化还原控制和营养传感信号）组织这两类ncRNA，我们强调它们在共享的致癌网络中的协调作用，而不是将它们视为孤立的调节因子。这种统一的观点加强了将ncRNA分析与代谢分析相结合以改善患者分层和设计以代谢为导向的联合疗法的理论依据。ncRNA越来越被认为是代谢调控的潜在贡献者，而不仅仅是代谢重编程的被动相关物。然而，要确定它们的空间和时间功能，将需要定量和因果导向的方法。
