细胞膜包覆纳米粒子在脑部疾病靶向治疗中的新兴作用

《Biomaterials Advances》：Emerging role of cell membrane-coated nanoparticles in targeted therapy for brain disorders

本文综述了细胞膜包覆纳米颗粒（CMCNPs）在克服血脑屏障（BBB）方面的最新进展，探讨其增强生物相容性、免疫逃逸及BBB穿透能力的机制，并分析CMCNPs在阿尔茨海默病、帕金森病等神经疾病中的治疗潜力与临床挑战。

　　

Vaishnavi Kumari|Mohd Shahrukh|Kahkashan Jabin|Nadiya Ali|Nazeer Hasan|Mohd Aqil|Farhan Jalees Ahmad

印度新德里Jamia Hamdard药学教育与研究学院药学系，邮编110062

摘要

脑部疾病，包括阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病等神经退行性疾病，以及多发性硬化症和缺血性中风等病症，构成了全球重要的健康负担。这些疾病通常表现为神经元进行性退化、认知障碍和运动功能障碍。由于血脑屏障（BBB）的保护性但限制性的特性，有效的治疗干预仍然是一个挑战，这限制了药物向大脑的输送。基于纳米技术的药物输送系统已成为应对这些障碍的有希望的解决方案。然而，生物相容性有限、细胞毒性和药代动力学不佳等问题仍阻碍了其广泛应用。细胞膜包覆的纳米颗粒（CMCNPs）提供了一种克服这些挑战的新方法。这些仿生纳米载体结合了来自红细胞、血小板或干细胞的天然细胞膜与纳米颗粒，从而提高了生物相容性、免疫逃逸能力和BBB穿透性。本文全面概述了CMCNPs在脑部疾病治疗中的最新进展，重点介绍了其设计、制造方法和治疗潜力。CMCNPs的独特性质，如延长的系统循环时间、靶向药物输送和增强的BBB渗透性，使其成为神经保护和诊疗应用的理想候选者。

引言

脑部疾病，包括脑恶性肿瘤和神经退行性疾病，在全球范围内十分普遍。阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、多发性硬化症、缺血性中风、肌萎缩侧索硬化症和脊髓性肌萎缩症等神经退行性疾病的特点是神经元逐渐退化，导致认知缺陷和运动功能障碍。传统的治疗策略往往因血脑屏障的限制、对非靶组织的意外影响以及治疗效果不佳而效果有限[1]。 由于血脑屏障的存在，治疗这些疾病尤为困难。这些屏障作为血液与神经组织之间的重要接口，在限制有害代谢物、外来物质和免疫细胞进入大脑方面起着关键作用[2]。它们独特的保护功能有助于调节分子和离子的运输，维持大脑的稳态。然而，这些屏障（尤其是血脑屏障）的结构完整性受损可能导致神经元进行性退化和脑部疾病[3]。尽管具有保护作用，但这些屏障仍严重阻碍了药物向大脑的有效输送。即使在阿尔茨海默病、帕金森病和多发性硬化症等高发疾病中，尽管血脑屏障可能已经受损且更具通透性，将治疗剂输送到大脑仍然面临重大挑战[2]。 基于纳米技术的药物输送系统在促进生物分子和治疗剂穿过血脑屏障方面显示出巨大潜力。多种纳米颗粒（NPs），包括聚合物纳米载体、碳基结构、脂质体制剂、金属纳米颗粒以及有机和无机纳米材料，已在临床前研究和临床评估中得到广泛研究[4]、[5]、[6]、[7]。然而，这些纳米颗粒系统存在生物相容性问题、药代动力学不佳和潜在的细胞毒性，这些因素可能影响其治疗脑部疾病的有效性。因此，进一步深入的研究和开发对于优化和推进基于纳米颗粒的靶向药物输送系统至关重要。 尽管具有潜力，基于纳米颗粒的靶向疗法尚未实现完全的有效性，这突显了需要创新策略来解决现有局限。研究人员开始开发细胞膜包覆的纳米颗粒（CMCNPs）以应对这些挑战。这些先进的纳米载体采用核壳结构，其中细胞膜层包裹着预先形成的纳米颗粒核心[8]。通过将细胞膜与纳米颗粒结合，CMCNPs保留了纳米颗粒的固有优势，同时提高了生物相容性。这种整合使得免疫系统难以识别，延长了药物在血液中的循环时间，并增强了其穿过血脑屏障并在大脑中积累的能力[9]。 基于细胞膜的纳米材料已成为应对这些挑战的有希望的解决方案。这些纳米材料利用了天然细胞膜的独特性质，如高生物相容性、免疫系统逃逸能力和与细胞微环境的良好相互作用[10]。通过用来自红细胞、血小板、干细胞甚至癌细胞的膜包覆纳米颗粒，这些系统可以模拟细胞间的通信，实现延长循环时间。这种仿生技术有助于靶向输送、增强药物保留能力和提高BBB穿透性，使其特别适用于中枢神经系统疾病的治疗[11]。 本文重点介绍了细胞膜包覆纳米材料的最新进展，强调了其在神经保护中的作用以及血脑屏障的关键作用。文章涵盖了各种类型的细胞膜包覆纳米颗粒（CMCNPs），详细介绍了其制造技术和治疗应用，并简要概述了各种脑部疾病及其在诊断和治疗中的应用。通过回顾制造技术、讨论脑部疾病案例并强调诊疗应用，本文为未来细胞膜纳米材料的设计提供了宝贵见解。

细胞膜包覆纳米颗粒在脑部疾病中的BBB靶向机制

血脑屏障（BBB）是所有具有高度发达中枢神经系统（CNS）的生物体中的关键结构，主要由微血管内皮细胞、星形胶质细胞和周细胞组成。此外，平滑肌细胞、基底膜、小胶质细胞和神经元等成分也参与了其免疫和调节功能。这些支持细胞与内皮细胞协同工作，共同维持血脑屏障的完整性，确保CNS的正常运作。

吸附介导的跨细胞转运（AMT）

该途径依赖于纳米颗粒上的阳离子配体与带负电的内皮膜之间的静电相互作用。这种非特异性相互作用通过clathrin或caveolae介导的内吞作用实现药物内化。虽然效率较高，但AMT可能缺乏靶向特异性。

载体介导的跨细胞转运（CMT）

CMT涉及通常负责转运葡萄糖或氨基酸等小分子的转运蛋白。经过修饰的纳米颗粒（如葡萄糖、L-DOPA等底物或类似物的纳米颗粒）可以劫持GLUT1或LAT1等转运蛋白，促进选择性进入脑内皮细胞。

受体介导的跨细胞转运（RMT）

RMT是最常用的血脑屏障靶向纳米载体转运途径。它涉及配体-受体相互作用，随后通过囊泡内吞作用进入内皮细胞。常见的靶受体包括：

1. 转铁蛋白受体（TfR）：被转铁蛋白修饰的纳米颗粒或抗体修饰的纳米颗粒识别。
2. 低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）：与载脂蛋白E（ApoE）和angiopep-2等配体结合。
3. 胰岛素受体（IR）：能够转运类似胰岛素的配体。

基于细胞膜的多种纳米材料

目前有多种基于细胞膜的纳米颗粒用于通过血脑屏障（BBB）。如图2所示，用于靶向神经退行性疾病的CMCNPs的细胞类型可分为两类：一类使用单一细胞膜，另一类则混合使用两种或更多类型的细胞膜。

纳米颗粒的涂层制造方法

有多种方法可以将细胞膜覆盖在人工纳米颗粒上，每种方法都有其优缺点[105]。通过多孔膜或微流控装置共挤出细胞膜和纳米颗粒是常用的方法。在挤出过程中施加压力时，细胞膜更容易附着在纳米颗粒表面，从而可以包含更多功能性成分。

缺血性中风

缺血性中风（IS）是一种具有挑战性的疾病，是全球第二大死亡和致残原因，尤其是在发展中国家[123]、[124]。最常见的原因是动脉阻塞。常用的治疗方法包括颈动脉内膜切除术（用于严重症状性颈动脉狭窄）、静脉溶栓、血管内血栓切除术和快速再灌注策略[125]。然而，这些方法的主要局限性在于...

限制与临床研究

细胞膜包覆的纳米颗粒（CMCNPs）具有免疫逃逸和靶向输送等仿生优势，但其临床转化面临诸多限制。由于复杂的膜提取和涂层工艺，大规模、可重复生产存在困难。膜组成和纳米颗粒涂层效率的批次间差异会影响一致性和稳定性，还可能引发免疫原性风险。

挑战与未来展望

尽管具有巨大潜力，细胞膜包覆的纳米颗粒（CM-NPs）仍处于开发早期阶段，在成功临床转化之前面临诸多障碍。其中一个最紧迫的挑战是确保长期稳定性，因为膜涂层和封装的药物在储存和循环过程中必须保持结构和功能的完整性。输送效率还受到尺寸、形状等物理化学参数的显著影响。

结论

基于细胞膜的纳米治疗技术结合了天然细胞成分和工程纳米材料，创建了仿生平台，延长了药物循环时间，避免了免疫清除，并实现了受体介导的靶向输送。在神经退行性疾病的临床前模型中，来自红细胞、血小板、白细胞、干细胞和神经元的膜增强了药物对血脑屏障的穿透性，降低了外周毒性，并在病变脑区集中了治疗剂。

缩写说明

>中风导向肽 >载rt-PA的PZD-Cu/Cu?O纳米颗粒 >大脑中动脉阻塞 >二硒化物桥接聚合物——一种氧化还原响应性聚合物 >重组组织型纤溶酶原激活剂 >介孔普鲁士蓝纳米酶 >脑源性神经营养因子 < /> >基本成纤维细胞生长因子 < /> >胶质细胞系来源的神经营养因子 < />精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸 < />聚...

缩写	全称
IS	缺血性中风
SC	硫酸化壳聚糖
SHP
rt-PZDCu
MCAO
PZD
rt-PA
MPB @ NCm
BDNF

CRediT作者贡献声明

Vaishnavi Kumari：撰写原始稿件、数据整理。 Mohd Shahrukh：撰写原始稿件、软件开发、数据整理。 Kahkashan Jabin：撰写原始稿件、软件开发、数据分析。 Nadiya Ali：撰写原始稿件。 Nazeer Hasan：撰写与编辑、监督、数据分析。 Mohd Aqil：撰写与编辑、资源协调。 Farhan Jalees Ahmad：撰写与编辑、监督、软件开发、资源协调。

资助

作者感谢CSIR提供的首作者CSIR-SRF奖学金（文件编号09/0591(16126)/2022-EMR-I）。作者还感谢印度政府科技部（DST）在DST-FIST项目下提供的基础设施支持。

利益冲突声明

本手稿不存在利益冲突和相关披露。