综述：合成生物学工程化的免疫疗法：对免疫反应的精确控制

《Biotechnology Advances》：Synthetic biology-engineered immunotherapies: Precision control of immune responses

免疫疗法通过激活免疫机制（信号识别、胞内级联反应、介质释放）治疗癌症、感染及自身免疫疾病，但存在特异性不足、信号失调及异质性响应等问题，导致毒性和耐药性。合成生物学通过设计可编程细胞系统（如模块化信号电路、工程受体）实现精准调控，如逻辑门激活和反馈细胞因子分泌，推动个性化治疗发展，并整合生物工程与免疫学以优化疗效并减少副作用。

　　

王子恒|傅伟|丁宇凡|高春辰|秦红艳|赵俊龙

中国西安710032，第四军医大学医学遗传学与发育生物学系，胃肠癌整体综合管理国家重点实验室

摘要

免疫疗法通过利用信号识别、细胞内级联反应和介质释放等免疫机制，彻底改变了癌症、感染和自身免疫性疾病的治疗方式。然而，由于特异性不足、信号传导失调以及反应异质性，其临床应用仍面临诸多障碍，从而导致毒性和耐药性的产生。合成生物学——一门设计可编程细胞系统的学科——为克服这些挑战提供了新的策略。通过设计特定的受体、模块化信号通路和精确控制的免疫行为，免疫疗法实现了更高特异性和可调性的下一代治疗方法。关键进展包括能够根据具体情境执行功能的合成免疫通路，例如逻辑门控激活和反馈控制的细胞因子分泌。这些创新为个性化治疗开辟了新途径，将生物工程与免疫学相结合，以最大化治疗效果并减少副作用。本文综述了合成生物学在推动肿瘤学和免疫性疾病精准免疫疗法方面的转化潜力。

引言

免疫疗法已成为现代肿瘤学的基石，2013年还被《科学》杂志评为“年度突破”（Couzin-Frankel, 2013）。作为一种治疗策略，免疫疗法有着悠久的历史，可追溯到1796年爱德华·詹纳发明的世界首种天花疫苗——这一里程碑式成就标志着人类开始有目的地利用免疫系统预防疾病（Riedel, 2005）。即使在肿瘤学领域，免疫疗法的应用也早于现代医学的发展；1891年，威廉·科利利用从热灭活的化脓性链球菌和粘质沙雷菌中提取的毒素，在肉瘤患者身上取得了临床疗效。这项开创性工作使科利成为公认的癌症免疫疗法先驱（McCarthy, 2006）。随着我们对免疫机制理解的不断深入，免疫疗法也经历了重大发展，包括单克隆抗体技术、过继细胞转移、癌症疫苗以及其他针对特定疾病的免疫疗法（Manohar et al., 2021）。这些方法利用免疫成分直接或通过激活/抑制特定免疫途径来消除病原体或恶性细胞。尽管取得了临床成功，但仍存在诸多挑战：系统性毒性（如细胞因子释放综合征、神经炎症）、自身免疫反应加剧以及由于免疫系统复杂性导致的疗效不可预测性（Kennedy and Salama, 2020; Mitra et al., 2023; Turtle et al., 2017; Yang et al., 2020）。虽然免疫疗法利用免疫系统的功能成分（包括免疫相关分子和免疫细胞）来影响、改变或阻止疾病进展，但免疫系统本身极其复杂。参与免疫功能的上下游因素多种多样，其作用有时甚至相互矛盾。仅在疾病进展过程中依赖或调节“天然”免疫成分可能导致治疗效果不足或过度免疫反应，从而引发新的疾病表现。因此，推进免疫疗法的关键方向在于最大化免疫成分的有益效果，同时最小化不良免疫反应。实现这一平衡对于免疫疗法的持续发展和优化至关重要。

一个核心矛盾在于如何在治疗效果与副作用之间取得平衡，因为天然免疫通路往往表现出矛盾或情境依赖的行为。合成生物学作为一门专注于设计可编程生物系统的工程学科，为解决这些限制提供了新的框架（Cameron et al., 2014）。生物分子（如DNA、RNA和蛋白质）的标准化和模块化使得构建满足多样化功能需求的新型生物系统成为可能（Chappell et al., 2015; Gardner et al., 2000; Khalil et al., 2012; Mishra et al., 2014; Quinn et al., 2015; Yang et al., 2013）。通过合成生物学技术，可以重塑细胞内信号通路（Liu et al., 2022; Ryu and Park, 2015）、优化细胞功能（Li et al., 2023）、设计类器官和组织的构建（Trentesaux et al., 2023），并在理论上建立一个完整的生态系统（Sole et al., 2015）。免疫疗法的原理基于免疫系统的功能机制。从工程角度来看，免疫疗法的过程可以理解为包含三个主要阶段的电路：信号输入、信号处理和信号输出（Shih and Chen, 2022）。例如，在免疫细胞中嵌入布尔逻辑门（AND、OR、NOT）可以动态限制对双重抗原阳性肿瘤的激活，从而提高特异性和安全性。

本文综述了免疫疗法和合成生物学的最新进展，探讨了从重新编程的受体到合成基因通路等各种工程系统如何克服当前治疗瓶颈，并提出了将机制创新与临床应用相结合的策略，以推进肿瘤学和免疫相关疾病的精准免疫疗法。

当前免疫疗法的局限性

当前的免疫疗法方法虽然具有巨大潜力，但也存在诸多挑战。尽管细胞因子疗法、免疫检查点抑制剂（ICIs）和嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法彻底改变了治疗模式，但它们仍存在显著局限性和不良反应。高剂量IL-2的给药旨在激活T细胞和自然杀伤（NK）细胞，但会导致严重的毒性反应，包括毛细血管渗漏、类败血症综合征和可能致命的多器官衰竭（

免疫系统的“基因-电路”逻辑

免疫系统包括先天性和适应性成分，通过识别和区分自身与非自身信号（如免疫监视、免疫清除或免疫稳定）来协调精确的反应（Abbott and Ustoyev, 2019）。这一动态过程涉及一个三部分的基因-电路：1. 信号输入。免疫细胞通过分子识别系统（如T细胞受体（TCR）、B细胞受体（BCR）等）检测病原体、恶性细胞和可溶性介质

合成生物学的基本原理

基于合成生物学的免疫疗法的核心在于通过工程手段编辑基因-电路来实现精确的免疫调节和响应。作为一门跨学科领域，合成生物学整合了分子生物学、生物物理学、化学工程、材料科学和计算建模的原则，使得能够合理重新设计基因-电路，构建功能性系统（

工程化的信号识别受体和信号识别系统

在自然条件下，细胞根据调节信号执行特定功能，包括免疫细胞的增殖和分化以及对目标细胞的细胞毒性作用。这些信号通过自分泌、旁分泌和内分泌途径传递，依赖于细胞膜或细胞内的信号受体。激活后，这些受体会启动多种信号转导通路（

合成生物学在免疫疗法中的应用

合成生物学使得创建非天然生物分子成为可能，包括合成信号因子、工程化受体以及人工转录因子或核酸，这些工具通过连接现有通路或建立新的输入-处理-输出关系来重新构建细胞通讯。通过引入遗传逻辑电路，可以对细胞活动进行多维度控制，包括信号放大、减弱、切换和转换（

跨学科整合的工程免疫疗法

合成工程免疫疗法的进步越来越依赖于多个学科的深度整合——这种跨学科融合正在将治疗设计从分子发现转变为系统实施。这种多学科协同作用开启了可编程免疫调节的新时代，其特征是预测性设计、稳健的工程实现和更高的临床转化能力。人工智能已成为这一领域的重要工具（

合成生物学方法的挑战和局限性

尽管合成生物学具有巨大潜力，但其本身也存在一些固有的挑战，必须加以解决才能实现成功的临床应用。合成成分的免疫原性是一个重要障碍——病毒载体、细菌来源的酶（如Cas9）甚至合成基因产物都可能引发宿主免疫反应，限制治疗效果的持久性和有效性（Costa-Verdera et al., 2023; Mehta and Merkel, 2020）；此外，合成生物学的复杂性和

结论

免疫疗法已成为生物医学研究领域的重大突破，展现出治疗癌症、传染病和自身免疫性疾病等疾病的巨大潜力。其核心原理在于利用或调节免疫系统来对抗疾病，涉及三个关键阶段：信号输入、细胞内信号处理和信号输出。然而，由于免疫微环境的复杂性，其临床应用仍面临诸多挑战（

资助

本研究得到了国家自然科学基金（82373270）和陕西省自然科学基金（2024SF-ZDCYL-03-28）以及陕西省科技发展计划项目（2025SYS-SYSZD-090）的资助。

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。