《Burns》：Validation of the Intensive Care Infection Score for infection discrimination in burn patients compared with other inflammatory biomarkers (ICARUS study)
编辑推荐：
本研究评估了ICIS评分在烧伤ICU患者中区分感染性与非感染性炎症的效能，并与CRP、PCT、WBC等传统生物标志物比较。结果显示ICISROC曲线下面积达0.81，显著优于其他指标，为感染鉴别提供新工具。
博胡米尔·巴卡拉尔（Bohumil Bakalá?）、罗伯特·扎伊切克（Robert Zají?ek）、芭博拉·库比科娃（Barbora Kubicová）、瓦茨拉瓦·阿达姆科娃（Václava Adámková）、雅库布·托梅克（Jakub Tomek）、玛尔塔·弗里德里科娃（Marta Fridrichová）、海伦娜·拉霍达·布罗德斯卡（Helena Lahoda Brodská）
捷克共和国布拉格查尔斯大学第三医学院烧伤中心及克拉洛夫斯克维诺赫拉迪大学医院（Burn Center, The Third Medical Faculty, Charles University and The Kralovske Vinohrady University Hospital in Prague, Czech Republic）
摘要
背景
在重症烧伤患者中，区分感染性与非感染性全身性炎症仍然是一个重大挑战。热损伤后，传统的炎症生物标志物通常会升高，这可能限制其诊断特异性。重症监护感染评分（Intensive Care Infection Score，简称ICIS）是一种基于流式细胞术的复合生物标志物，但在烧伤患者中尚未进行系统评估。
方法
在这项前瞻性单中心观察性研究中，纳入了2021年6月至2022年8月期间入住成人烧伤重症监护病房（ICU）的患者。通过结合微生物学检测结果、影像学检查（如有的话）以及记录的抗菌治疗决策（反映常规ICU实践），对每个血液样本的感染状态进行了回顾性判断。为避免重复采样带来的偏差，主要分析是在患者层面进行的，每位患者使用一个代表性血液样本。将ICIS与C反应蛋白（CRP）、前降钙素（PCT）、白细胞计数（WBC）、脂多糖结合蛋白（LBP）、前脓毒素（presepsin）和钙保护蛋白（calprotectin）进行了比较，并使用接收者操作特征（receiver operating characteristic，简称ROC）分析来评估其鉴别能力。
结果
共有60名患者纳入研究。感染患者的ICIS值显著高于非感染患者。ICIS在感染鉴别方面表现最佳，ROC曲线下面积为0.81（95%置信区间0.69–0.92），优于多种传统生物标志物。患者层面的比较也证实，ICIS在区分感染患者和非感染患者方面的效果优于其他评估的生物标志物。
结论
在重症烧伤患者中，与几种常用的生物标志物相比，ICIS在患者层面分析时表现出更强的感染性与非感染性炎症状态的鉴别能力。这些发现支持ICIS作为烧伤ICU患者感染评估辅助生物标志物的潜力。需要进一步的多中心研究来验证这些结果，并确定ICIS的临床应用价值，包括其在抗菌药物管理方面的潜在作用。
引言
合理使用抗生素是患者和公共卫生的重要问题。抗生素的滥用加剧了抗生素耐药性的问题，这已成为对公共卫生的最严重威胁之一。另一方面，及时使用抗生素治疗严重感染已被证明可以降低发病率并挽救生命，然而在ICU中开具的抗生素中，有多达30%是不必要的或不当的[1]。
其中一个关键问题是感染的早期和可靠检测。全身性细菌和真菌感染的金标准是血液培养，但其敏感性低于75%，且高达三分之一的结果存在污染。痰液和尿液培养的污染情况更为严重[2]。此外，初步培养结果通常在24小时内可得，但应尽快开始抗生素治疗，尤其是在败血症休克的情况下[3]。
感染是重度烧伤患者的主要死因，占这些患者死亡人数的50-60%[4]。因此，建立明确的诊断标准和预测性生物标志物以区分非感染性炎症和败血症至关重要。这些知识对于预防和治疗败血症及败血症休克至关重要[5]。尽管尚未确定烧伤患者早期检测败血症的金标准方法，但改进对现有诊断标准的理解和适当使用对于有效护理重度烧伤患者至关重要。
在烧伤患者中正确识别感染比在普通ICU患者中更为困难。严重的烧伤创伤会导致软组织破坏和细胞内容物释放到体液中。这些内源性警报物质（包括核DNA和线粒体DNA片段）被称为损伤相关分子模式（Damage-Associated Molecular Patterns，简称DAMPs）。它们与特定的膜或细胞内受体（称为模式识别受体，Pattern Recognition Receptors，简称PRRs）结合，从而激活炎症反应。在治疗过程中，DAMPs可能多次触发炎症级联反应，例如在烧伤手术期间或由于器官功能障碍[6]。
然而，热损伤区域有利于微生物的繁殖，并可能成为外源性警报物质（Pathogen-Associated Molecular Patterns，简称PAMPs）的重要来源，包括细菌的内毒素和外毒素。烧伤患者中的其他PAMPs来源包括内脏器官感染（如肺炎、尿路感染、心内膜炎）、导管感染或肠道细菌的移位[7]。PAMPs与识别DAMPs的相同免疫受体相互作用[8]，因此区分由DAMPs和PAMPs引起的炎症反应是一个重大挑战。
PRRs的激活最终会刺激转录因子，导致促炎细胞因子的表达和分泌。随着时间的推移，多种实验室检测方法已被引入临床实践，旨在区分全身性炎症反应综合征和感染。这些生物标志物包括急性期蛋白、细胞因子、趋化因子、内皮细胞标志物、白细胞表面标志物、非编码RNA、微小核糖核酸以及可溶性受体，还包括代谢物和基因表达的变化（转录组学）[9]。然而，区分无菌性或微生物性炎症过程仍然是一个重大挑战。这常常导致不必要的抗菌药物处方和与实验室检测相关的额外经济负担。因此，迫切需要一种可靠且易于获得的标志物来辅助抗生素治疗，特别是在烧伤医学领域，因为全身性炎症的发生较为常见。
重症监护感染评分（Intensive Care Infection Score，简称ICIS）已被提出作为入住普通ICU患者是否存在感染的合适诊断指标[10]。ICIS通过五个参数计算得出：中性粒细胞段的数量、未成熟粒细胞的数量、中性粒细胞段的平均荧光强度、成熟细胞和年轻细胞的血红蛋白浓度差异以及分泌抗体的淋巴细胞数量[11]。这反映了初始的先天免疫反应。ICIS的最大值为20。在普通重症监护患者中进行的研究表明，ICIS可能反映感染期间先天免疫细胞群体的变化[12]。然而，其诊断性能在烧伤患者中尚未进行系统评估，而烧伤患者的特点是严重的损伤相关炎症和免疫失调[13][14]。测量数据来自通过流式荧光细胞术进行的差异血液计数。
本研究的目的是双重的：首先，评估ICIS在烧伤患者中鉴别感染的性能；其次，将其与其他可用生物标志物（即白细胞计数（WBC）、C反应蛋白（CRP）、前降钙素（PCT）、钙保护蛋白（CAL）、前脓毒素（PES）和脂多糖结合蛋白（LBP）进行比较。据我们所知，这是首次在烧伤患者中研究ICIS的研究。
研究设计和患者群体
这项前瞻性单中心观察性研究在入住专门烧伤重症监护病房的成人患者中进行。2021年6月至2022年8月期间因热损伤入住ICU并需要重症监护且在其ICU住院期间至少采集了一个血液样本的患者符合纳入标准。除非患者需要ICU级别的护理，否则没有其他排除标准与烧伤面积相关。该研究已获得当地伦理委员会的批准，
研究群体和感染特征
共有60名成人烧伤患者纳入研究。受试者的特征见表1。在60名纳入的患者中，23名（38.3%）在ICU住院期间从未发生感染，而37名（61.7%）至少发生了一次感染。在他们的ICU住院期间，为了进行生物标志物分析，采集了多个血液样本，反映了常规的临床评估。一些患者随时间提供了多个样本，个别患者的情况可能会有所变化
讨论
在这项针对重症烧伤患者的前瞻性观察性研究中，我们评估了重症监护感染评分在区分感染性与非感染性炎症方面的性能。采用保守的患者层面分析方法，ICIS显示出优于常用炎症生物标志物的鉴别能力。
局限性
在解释结果时应考虑本研究的几个局限性。单中心设计可能限制其普遍性。感染分类部分依赖于临床判断和常规ICU实践中的治疗决策。由于CRP、PCT和WBC可供治疗医生使用，因此感染的临床诊断和抗菌治疗的开始可能受到这些生物标志物的影响，从而引入了潜在的验证偏差。
结论
在这项针对重症烧伤患者的前瞻性观察性研究中，重症监护感染评分在区分感染性与非感染性炎症状态方面优于几种常用的生物标志物。采用保守的患者层面分析方法，ICIS在以严重损伤相关炎症为特征的临床环境中一致地区分了感染性和非感染性炎症状态。这些发现支持ICIS作为烧伤ICU患者感染评估辅助生物标志物的潜力。
伦理
本研究遵循了负责机构关于人体实验的伦理标准以及1975年《赫尔辛基宣言》的最新修订版。该方案于2021年2月3日获得布拉格克拉洛夫斯克维诺赫拉迪大学医院的伦理审查委员会批准（编号EK-VP/04101202）。该研究于2021年5月16日在ClinicalTrials.gov（NCT04894500）上进行了预先注册。
生成式人工智能的使用
作者声明在准备本手稿过程中未使用任何生成式人工智能工具。
参与研究的知情同意
已从所有参与者或适当情况下从他们的法定代理人处获得了书面知情同意。
临床试验编号
< />资助
本研究得到了以下研究项目的支持：查尔斯大学的PROGRES Q25项目、捷克共和国布拉格总大学医院的RVO VFN 64165项目；以及捷克共和国布拉格克拉洛夫斯克维诺赫拉迪大学医院的内部资助IG2021项目。
CRediT作者贡献声明
罗伯特·扎伊切克（Robert Zají?ek）：概念构思、方法学设计、监督、初稿撰写、审阅与编辑。
博胡米尔·巴卡拉尔（Bohumil Bakalá?）：研究实施、数据管理、项目协调、初稿撰写、审阅与编辑。
海伦娜·拉霍达·布罗德斯卡（Helena Lahoda Brodská）：概念构思、方法学设计、正式分析、验证、审阅与编辑。
芭博拉·库比科娃（Barbora Kubicová）：研究实施、数据管理、样本处理。
瓦茨拉瓦·阿达姆科娃（Václava Adámková）：研究实施、资源协调、临床监督。
玛尔塔·弗里德里科娃（Marta Fridrichová）：
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。
致谢
作者希望对研究护士和实验室技术人员的杰出贡献表示感谢，同时也非常感谢同意参与这项研究的患者及其家属。
