综述：免疫系统作为促心律失常的介质：开发新型抗心律失常疗法的新范式

《Canadian Journal of Cardiology》：The immune system as a pro-arrhythmic mediator: a novel paradigm for the development of new anti-arrhythmic therapy

心脏电生理紊乱与炎症介导的免疫细胞激活（如巨噬细胞、T细胞、中性粒细胞）及炎症因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）密切相关，综述系统分析了免疫系统在正常传导支持与病理心律失常中的双重作用，探讨炎症小体（如NLRP3）介导的信号通路机制，并评估免疫调节策略（如抗炎治疗、炎症小体阻断）的临床转化潜力与挑战。

　　

作者：Yue Yuan、Jifei Ding、Na Li

美国德克萨斯州休斯顿贝勒医学院医学系心血管研究科

摘要

心脏电生理活动受到离子通道、转运蛋白和钙调节系统的协同调控。正常的电生理功能受到干扰可能导致常见或危及生命的心律失常，从而显著影响死亡率、发病率和医疗成本。新证据表明，在多种情况下，炎症状态与心律失常的发生之间存在密切关联。在本综述中，我们强调了免疫系统在心脏电生理活动中的双重作用：即在生理条件下支持正常的心脏传导功能，以及在病理应激下促进心律失常的发生。此外，我们还探讨了炎症介质和特定免疫细胞群体导致心律失常的多因素机制。基于这些机制认识，我们评估了免疫调节策略（如抑制炎症细胞因子和阻断炎性小体）在心律失常治疗中的潜在应用。最后，我们讨论了免疫调节方法面临的新问题及临床挑战，并提出了将这些疗法转化为临床实践的思路。

引言

全球范围内，猝死和心律失常占所有死亡人数的15-20%，它们源于心脏电活动和传导的紊乱，是一个重大的公共卫生问题¹。虽然现有的主要治疗方法（包括抗心律失常药物、导管消融和植入式心脏装置）在许多情况下有效，但复发和治疗难治性仍然普遍存在²。这一临床困境凸显了探索针对引发电生理改变的病因机制的新预防和治疗策略的必要性。已有研究表明，炎症生物标志物与心律失常（如心房颤动（AF）和心肌炎相关的心律失常）的风险增加有关^{3, 4, 5}。许多心律失常的独立风险因素（如肥胖、糖尿病、心力衰竭和术后状态）都伴随着不同程度的炎症激活^{6, 7}，这表明炎症介质在这些风险因素与心律失常发生之间起着中介作用。过去十年中，越来越多的研究证实了炎症信号通路和免疫细胞在心律失常发病机制中的直接参与。

为了撰写本综述，我们通过PubMed、Web of Science和Google Scholar检索了截至2026年1月的文献。检索词包括“心律失常”、“心房颤动”、“室性心律失常”、“电生理学”、“炎症”、“免疫细胞”、“细胞因子”、“炎性小体”和“免疫调节”等组合。我们既考虑了实验研究也考虑了临床研究，重点关注机制机制及其临床转化意义。在相关情况下，优先选择了随机对照试验（RCTs）和大型观察性研究。纳入的文章均经过人工审核，以确保参考文献的完整性。由于免疫-心脏相互作用具有高度的情境依赖性（炎症通路的作用可能因心律失常类型、疾病阶段和患者表型而异），因此本综述排除了预印本或未经同行评审的文章。近期在心脏免疫学领域的整合性和概念性进展强调了免疫细胞在心脏稳态、损伤和重塑中的动态作用，为解释免疫机制在各种心血管疾病中的潜在作用提供了更广阔的框架^{8, 9, 10}。本文重点讨论了三个关键领域：心脏内的免疫细胞、炎症介质引发心律失常的机制，以及免疫调节策略在治疗心律失常中的潜在应用。

心脏中的免疫细胞

心脏是一个由多种异质细胞群组成的复杂器官。单细胞和单核RNA测序（scRNA-seq、snRNA-seq）以及空间转录组分析的最新进展使得能够以细胞水平详细且定量地描述心脏的免疫微环境^{11, 12, 13}

首次针对成人捐献者心脏进行的snRNA-seq研究表明，免疫细胞约占心房细胞的10%和心室细胞的5%

炎症介质在心律失常发生中的失调

心律失常发生的主要机制包括异位活动的触发和再入性通路³⁵。异位活动指的是在窦房结（SAN）之外异常放电，可引发过早的心房或心室收缩（PACs或PVCs）。异位放电可能发生在心脏的多个区域，通常与早期或延迟的后去极化（EADs或DADs）导致的自动性增加有关

白细胞介素（IL）-1

IL-1家族包含11个成员和10个受体；IL-1β和IL-18是最为人所熟知和研究最多的成员³⁷。在健康状态下，IL-1β的水平很低，几乎可以忽略不计；然而，在多种心血管疾病过程中，IL-1β的水平会动态升高^{38, 39}。临床研究表明，循环中的IL-1β水平与人类心房颤动（AF）的进展和消融后的复发有关^{40, 41, 42}。实验研究表明，IL-1β可以直接降低钠离子的传导

IL-6

IL-6由多种细胞类型产生，包括免疫细胞、成纤维细胞、内皮细胞和心肌细胞，它在多种心血管疾病中发挥不良作用⁴⁹。经典的IL-6信号传导途径是IL-6与其膜结合受体（mIL-6R）结合，后者本身不具备信号传导能力。IL-6/mIL-6R复合物随后与另一种膜糖蛋白gp130相互作用，通过Janus激酶/信号转导子和转录激活因子（JAK/STAT）途径引发下游信号传导

TNF-α

TNF-α具有多种生物学效应，参与心律失常、心力衰竭、急性心肌梗死（AMI）和心肌炎等的发病机制^{72, 73}。在稳态下，血清和心脏组织中的TNF-α水平较低，但在病理刺激下会显著升高^{74, 75}。TNF-α与其心肌细胞上的受体TNFR1结合后，可激活核因子-κB（NFκB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）-p38信号通路

IL-17

IL-17由多种免疫细胞产生，包括巨噬细胞、中性粒细胞、树突状细胞（DCs）、Th17细胞、γδ T细胞和自然杀伤T（NKT）细胞，它协调先天性和适应性免疫反应，同时促进慢性炎症和自身免疫疾病^{85, 86, 87}

。IL-17家族包含六种蛋白质（IL17A至IL17F），通过与主要受体IL-17R（主要存在于内皮细胞和成纤维细胞中）结合发挥促炎作用

炎性小体

炎性小体是细胞质中的多蛋白复合物，能够感知病原体相关分子模式（PAMPs）或危险相关分子模式（DAMPs），从而启动炎症反应^{103, 104}

。目前已鉴定出至少十种炎性小体，它们根据与caspase-1/4/5/11寡聚化的模式识别受体骨架进行命名，这些受体可能伴有或不伴有适配器蛋白，例如NLRP1、NLRP3、NLRC4、AIM2、NLRP6和NLRP10^{105, 106}

中性粒细胞

中性粒细胞以其在心肌梗死（MI）相关的心脏重塑和室性心律失常中的作用而闻名，尤其是在缺血损伤的急性期¹²¹

。它们是免疫系统的第一响应者，会对MI期间细胞死亡的DAMP释放作出反应。中性粒细胞进入心肌后释放蛋白酶MPO和炎症介质，促进组织重塑和纤维化，从而增加心律失常的风险

单核细胞/巨噬细胞

单核细胞和巨噬细胞属于髓系免疫细胞。它们不仅会导致循环中的细胞因子水平升高，还可能直接参与心律失常的发生^{14, 125}

。在人类中，单核细胞被定义为CD14⁺/CD16⁺；在小鼠中则定义为CD14⁺/Ly6C^high，它们可以浸润心房组织并诱导局部纤维化。单核细胞水平升高与导管消融后的心房颤动复发相关¹²⁶

。心脏巨噬细胞高表达CD64，目前常被用于分类

T细胞

淋巴细胞（包括T细胞和B细胞）对于提供长期的免疫防御和特异性免疫反应至关重要^{133, 134}

。T细胞分化为CD4⁺辅助T细胞和CD8⁺毒性T细胞，通过产生抗体或趋化因子来协调免疫反应，这些因素可能影响心律失常^{135, 136, 137}

。对46例阵发性心房颤动（poAF）患者的心房组织进行组织学分析显示，左心房中CD3⁺ T细胞数量增加¹³⁹

B细胞和自身抗体

除了产生细胞因子外，B细胞还通过生成针对离子通道的自身抗体来干扰心脏电生理活动。自身抗体与获得性和先天性心律失常（包括心房颤动、房室传导阻滞（AVB）、短联室性颤动（SCVF）和布鲁加达综合征（BrS）的风险增加有关^{146, 147, 148, 149, 150}

其他免疫细胞

树突状细胞（DCs）仅占心脏免疫细胞的约1%，主要来源于单核细胞，充当连接先天性和适应性免疫的抗原呈递细胞¹⁶²

。多项研究显示，AF患者左心房中的CD68^-/KP1⁺ DCs数量增加¹³⁹。在心房颤动的小鼠模型中，扩增的DCs作为抗原呈递细胞（APCs）激活B细胞并促进自身抗体的产生¹⁵⁵

。健康心脏中的肥大细胞数量很少；然而，心房肥大细胞的积累会增强

免疫调节在降低心律失常风险方面的潜在应用

多种针对炎症介质（如IL-1β、IL-6、JAK/STAT3和NLRP3通路）的策略已在或正在临床研究中进行测试，用于治疗主要的心血管疾病（表1）。这些方法在减少纤维炎症环境、防止异位活动和降低临床前模型中的心律失常易感性方面显示出潜力

新兴前沿和潜在挑战

脉冲场消融（PFA）作为一种非热消融技术，因其在控制心律方面的有效性以及对阵发性心房颤动的安全性而受到关注^{230, 231}

。然而，最近的病例报告指出，PFA后可能发生急性心包炎^{232, 233}。其潜在机制可能与局部心肌损伤引起的炎症有关，这种炎症可能扩散到心包并引发心包炎²³⁴

。