《Clinical Lung Cancer》：A retrospective, multicentre analysis within the national Network Genomic Medicine lung cancer in Germany to detect RET fusions as a possible mechanism of resistance in patients with EGFR mutations
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EGFR突变非小细胞肺癌对第三代TKI耐药机制研究。回顾性多中心分析显示9例患者RET融合，其中7例在EGFR-TKI治疗中出现，经液体活检可早期监测分子复发。双靶向治疗（EGFR-TKI联合RET抑制剂）在部分患者显示临床活性，证实RET融合作为罕见耐药机制，需通过液体活检实现动态监测。
C. Kropf-Sanchen|N. Frost|J. Kuon|M. Wermke|S. Krüger|F. Fuchs|M. Wiesweg|P. Christopoulos|M. Thomas|N.T. Gaisa|M. Josten|C. Wenzel|J. Buth|F. Glanemann|A. Stenzinger|M.F. Froelich|M. Janning|M. Colienne|V. Haselmann|S. Loges
乌尔姆大学医学中心第二内科肺病科，阿尔伯特·爱因斯坦大街23号，89081乌尔姆，德国
摘要
背景
对于EGFR突变型非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗而言，对第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）如奥西替尼（osimertinib）的耐药性仍然是一个主要挑战。尽管针对靶点的机制和旁路机制（如MET扩增）已被充分研究，但在部分患者中，致癌融合（尤其是RET融合）逐渐成为重要的耐药机制。在现实临床实践中，双重抑制策略和通过液体活检进行个性化监测的可行性仍有待探索。
材料与方法
这项在德国国家基因组医学网络（nNGM）框架下的回顾性多中心研究，筛选了2018年至2024年间患有晚期EGFR突变型NSCLC并伴有RET融合的患者。分析了临床病理数据、治疗史、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。RET改变可能在诊断时已存在，也可能在EGFR-TKI治疗期间出现。在两名患者中，开发了一种个性化的液滴数字PCR（ddPCR）检测方法，利用液体活检对EGFR和RET的改变进行长期监测。
结果
共有9名患者符合纳入标准（中位年龄：54岁）。两名患者在诊断时检测出RET融合，7名患者在EGFR-TKI治疗期间出现RET融合，检测中位时间为11.4个月。RET融合的伴侣基因包括CCDC6（n=4）、KIF5B（n=2）、NCOA4（n=2），以及1例未知伴侣基因的情况。最常见的EGFR突变是外显子19缺失（n=6），其次是L858R突变（n=1），还有两名患者携带外显子20插入突变。一线治疗方面，两名EGFR突变不典型的患者接受了普拉西替尼（pralsetinib）治疗，六名患者使用了第三代EGFR-TKIs（中位PFS：13.5 ± 9.2个月），一名患者使用了第二代EGFR-TKI（阿法替尼，afatinib，PFS：8.7个月）。病情进展后，所有患者均接受了重新活检，证实EGFR突变持续存在且RET融合仍然存在。二线治疗方式多样，包括化疗联合免疫疗法（n=4，mPFS：6.5 ± 2.5个月）、化疗（n=1，PFS：0.3个月）和最佳支持性治疗（n=1）。三名患者分别在第二或第三线治疗中接受了奥西替尼（osimertinib）和普拉西替尼（pralsetinib）联合治疗，PFS范围为3.9至10.5个月。该队列的中位总生存期为27个月（范围：7至>30个月），最后随访时仍有四名患者存活。
在两名患者中，个性化的ddPCR检测方法实现了EGFR和RET改变的非侵入性长期监测，准确反映了疾病的临床进展。其中一名患者的液体活检中分子复发先于临床和影像学进展，凸显了该方法在早期检测治疗耐药性方面的潜力。
结论
RET融合是EGFR突变型NSCLC中罕见的获得性耐药机制。联合抑制EGFR和RET可能为患者带来临床益处，尤其是在同时存在这两种改变的情况下。基于ddPCR的个性化液体活检是一种有前景的工具，可用于实时、非侵入性地监测治疗反应和耐药性的演变。
简要摘要
EGFR突变型NSCLC对第三代EGFR-TKIs的耐药性可能通过致癌融合产生，尤其是RET融合。这项来自德国国家基因组医学网络的多中心研究评估了RET阳性EGFR突变患者的临床特征、治疗方式和结果。双重抑制EGFR/RET显示出临床活性，而个性化的ddPCR检测在部分病例中实现了敏感的长期血浆监测。部分摘要
亮点
RET融合是EGFR突变型NSCLC中一种罕见但具有临床意义的耐药机制；联合抑制EGFR和RET，结合基于ddPCR的液体活检，可带来临床益处，并实现早期、非侵入性的治疗耐药性监测。
背景
NSCLC是全球癌症相关死亡的主要原因，其中腺癌占所有组织类型的最大比例1。腺癌组织中最常见的分子改变是EGFR突变，其在欧洲和美国的转移性疾病患者中的发生率约为12-15%2, 3。最常见的EGFR突变是外显子19缺失和外显子21的L858R替换1, 3。这些基因改变作为致癌驱动因素，导致...研究范围与患者
我们在德国的国家基因组医学网络（nNGM）框架下开展了一项回顾性多中心研究。该网络的目的是改善肺癌患者的诊断和治疗，每年为超过20,000名新诊断的晚期NSCLC患者提供质量保证的下一代测序（NGS）检测、治疗建议和临床试验28。共有八家中心（柏林、德累斯顿、杜塞尔多夫、埃森、海德堡、洛文施泰因、曼海姆、乌尔姆）参与了本研究。结果
2018年至2024年间，共识别出9名同时具有EGFR和RET融合的患者，中位年龄为54±14岁。其中7名（77.8%）为女性，2名（22.2%）为男性。4名（44.4%）从未吸烟，3名（11.1%）为既往吸烟者。2名（25%）患者处于IVA期，6名（75%）患者处于IVB期。最常见的转移部位是骨骼（62.5%）、大脑（25%）和肝脏（25%），较少见的是肾上腺和肺部。讨论
对于EGFR突变型NSCLC患者，第三代EGFR TKIs和新型联合疗法（如奥西替尼/化疗或阿米万塔马布/拉泽替尼）显著改善了临床结果，在许多情况下提供了持久的临床益处。然而，治疗过程中药物耐药性的产生是不可避免的挑战。已经描述了内在和获得性耐药机制，其中RET融合是近期发现的耐药机制之一。结论
总之，这项多中心现实世界分析证明了在现实临床环境中，使用常规分子诊断方法（包括组织和血浆检测）可以检测出EGFR突变型NSCLC中的RET融合这一罕见耐药机制。虽然联合抑制EGFR和RET在生物学上是合理的策略，并在部分患者中取得了令人鼓舞的个体化临床效果，但本研究并未提供确凿的治疗证据。资助
C. Kropf-Sanchen获得了Hector基金会II（无资助编号）的资助；N. Frost、J. Kuon、M. Wermke、S. Krüger、F. Fuchs、M. Wiesweg、P. Christopoulos、M. Thomas、N.T. Gaisa、C. Wenzel、J. Buth、F. Glanemann和A. Stenzinger获得了Hector基金会II（无资助编号）、德国癌症援助机构（DKH，资助编号70114428）以及德国肺研究中心（DZL）的资助。CRediT作者贡献声明
C. Kropf-Sanchen：撰写——审稿与编辑、原始稿撰写、可视化、数据验证、资源管理、方法学设计、研究实施、数据分析、概念构建。N. Frost：撰写——审稿与编辑、资源管理、研究实施、数据管理。J. Kuon：撰写——审稿与编辑、资源管理、研究实施、数据管理。M. Wermke：撰写——审稿与编辑、资源管理、研究实施、数据管理。S. Krüger：撰写——审稿与编辑、资源管理。
