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外泌体（EVs）作为血小板、红细胞、白细胞及内皮细胞等来源的囊泡，通过磷脂酰丝氨酸（PS）暴露和凝血因子（TF）介导影响凝血与血栓形成。不同细胞源EVs在病理如心血管疾病、COVID-19及癌症中的促凝机制各不相同，且EVs浓度与多种血栓相关疾病正相关。当前EVs检测技术尚处于研究阶段，需标准化方法以应用于临床诊断和预后评估。
Marwa Mostageer|Viktoria Weber|Tanja Eichhorn
克雷姆斯继续教育大学生物医学研究系，Dr.-Karl-Dorrek-Strasse 30，3500 克雷姆斯，奥地利
章节摘录
要点
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细胞外囊泡（EVs）在止血和血栓形成中起作用，这取决于它们释放的特定条件。
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组织因子和磷脂酰丝氨酸是血液来源的EVs具有促凝活性的主要效应分子。
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血小板主要通过释放暴露磷脂酰丝氨酸的EVs来促进凝血，而单核细胞是组织因子阳性EVs的主要来源。
细胞外囊泡
细胞外囊泡（EVs）是由脂质双层包裹的亚细胞结构，不具备自我复制的能力。6根据其生物发生方式和大小，它们主要被分为外泌体（exosomes）、微囊泡（microvesicles）和凋亡小体（apoptotic bodies）。7几乎所有类型的细胞都会释放EVs，这些EVs携带反映了其来源细胞的生理或病理状态的信息。8, 9, 10, 11, 12外泌体的直径范围为30至150纳米。
细胞外囊泡在止血和血栓形成中的作用
EVs在凝血中的作用得到了强调，因为在与血栓形成风险相关的疾病（如心血管疾病、败血症、2019冠状病毒病（COVID-19）或癌症）中，EVs的浓度会升高。4, 5, 16这引发了关于EVs在血栓形成中的因果关系以及它们作为生物标志物或治疗靶点的应用价值的问题。循环中的EVs主要来源于血液细胞，如血小板、红细胞、白细胞和内皮细胞。
血小板来源的细胞外囊泡
血小板是循环中EVs最丰富的来源。17在血管损伤时，血小板会粘附在受损的内皮细胞上并释放多种生物活性分子，从而促进血管收缩并启动凝血过程。血小板来源的EVs（pEVs）通常携带血小板上恒定表达的标记物，如CD41、CD42b、CD61或C型凝集素样受体2（CLEC-2），而P-选择素（CD62P）和CD63则表明血小板已被激活。29, 30
红细胞来源的细胞外囊泡
红细胞在红细胞生成和成熟过程中以及病理条件下会释放EVs（rbcEVs）。56尽管它们在凝血中的作用研究较少，但越来越多地被认为与血栓形成和炎症并发症有关。57多项研究支持它们参与血栓形成的过程，不过这种作用似乎与组织因子（TF）无关。58相反，它们更可能是通过加速凝血酶的生成来发挥作用的。
白细胞来源的细胞外囊泡
先天性和适应性免疫系统的细胞都会释放EVs，包括单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、树突状细胞以及T淋巴细胞和B淋巴细胞。特别是来自单核细胞和中性粒细胞的EVs，在促进血栓形成相关疾病中的高凝状态中起着重要作用。71所有白细胞来源的EVs都通过暴露磷脂酰丝氨酸（PS）来促进凝血；然而，EVs上功能性组织因子的表达主要与单核细胞相关。
内皮细胞来源的细胞外囊泡
内皮细胞是循环中EVs的另一个来源，尤其是在炎症状态下。在不同病理情况下（包括动脉粥样硬化、COVID-19和镰状细胞病）中，内皮细胞释放的EVs水平会升高。79, 80, 81内皮细胞释放的EVs通过多种机制影响凝血过程，包括表达组织因子、暴露磷脂酰丝氨酸、呈现粘附分子以及传递促炎信号。82
肿瘤来源的细胞外囊泡
癌症患者发生静脉血栓栓塞的风险增加，其中胰腺癌、卵巢癌、胃癌和脑癌的发病率最高。87, 88肿瘤释放到循环中的EVs以依赖磷脂酰丝氨酸（PS）和组织因子（TF）的方式促进凝血3，并且越来越被认为是癌症相关血栓形成的介质。胰腺癌是这方面研究最多的恶性肿瘤之一，因为它与静脉血栓形成有很强的关联。
细胞外囊泡作为生物标志物
除了在止血和血栓形成中的功能作用外，EVs还被广泛研究作为各种病理状态的诊断和预后标志物，以及监测治疗反应的指标。由于易于获取，血液来源的EVs在诊断应用中特别具有吸引力。对其浓度、表面标记物表达、蛋白质成分和miRNA谱的表征对于诊断凝血障碍具有巨大潜力。
总结
总之，EVs是止血的关键调节因子，在生理和病理条件下都会影响凝血过程。根据其来源细胞和释放条件，EVs主要通过暴露磷脂酰丝氨酸和组织因子来促进凝血。在多种与血栓形成风险增加相关的疾病中，EVs的水平会升高。
为了可靠地使用EVs作为临床生物标志物，需要标准化方法和分析技术。
临床注意事项
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需要注意的是，EVs会在储存的血液制品中积累。
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临床医生应意识到，在血液制品的处理或储存过程中释放的EVs可能会影响输血结果。
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目前，EV的检测应被视为研究工具，而非经过验证的诊断或预后标志物。
披露
本研究全部或部分由奥地利科学基金（FWF，项目编号10.55776/DFH54）和下奥地利研究资助协会（GFF，项目编号K3-F-744/005-2019）资助。
