《Current Opinion in Cell Biology》：Serotonin (5-HT): ancient signaling molecule reshaped by serotonylation in cancer
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血清素（5-HT）通过受体信号和非受体依赖的共价修饰（serotonylation）参与肿瘤代谢、染色质状态和免疫调节。TGM2催化5-HT与目标蛋白的谷氨酰胺残基共价结合，其作用机制及生理范围仍待阐明。本文整合5-HT代谢与serotonylation研究进展，强调其在肿瘤微环境中调控肿瘤进展及免疫互作的关键作用，并指出未来需结合系统性蛋白组学方法和动态可视化技术深化研究。
李东雪|Dilinazi Abudujilile|史文涛|洪元新|张雪莉|张志刚
中国上海交通大学医学院仁济医院上海癌症研究所癌症系统医学国家重点实验室
摘要
血清素（5-HT）是一种由色氨酸代谢产生的单胺类物质，在癌症生物学中扮演着多方面的调节角色。除了受体信号传导外，血清素化还使转谷氨酰胺酶2（TGM2）能够将血清素共价结合到目标蛋白质上，从而将细胞内的血清素水平与肿瘤代谢、染色质状态和免疫功能的调节联系起来。尽管近期取得了一些进展，但血清素化底物选择的决定因素及其生理作用范围仍不完全清楚。在这篇综述中，我们整合了血清素代谢和受体信号传导方面的最新研究成果，以及关于血清素化的新认识，强调了其在肿瘤及其微环境中的作用，并指出了未来研究的重点。
引言
血清素（5-羟色胺，5-HT）是一种源自色氨酸的单胺类物质，传统上被视为神经递质，但主要在外周组织中产生[1,2]。越来越多的证据表明，肿瘤及其微环境中存在大量血清素，它参与了代谢重编程、免疫调节以及对不利环境的适应，这表明血清素在癌症生物学中是一个被低估的调节因子[3, ??4, 5]。
“血清素化”这一概念最初是为了解释一种现象而提出的：即使阻断经典的5-HT受体，血小板α颗粒的释放仍然会迅速发生，而这种现象实际上依赖于转谷氨酰胺酶的活性，最终发现血清素可以作为细胞内蛋白质的共价修饰剂[6]。后续研究将这一机制扩展到了血小板以外的其他细胞类型，确立了血清素化作为一种普遍的细胞内5-HT依赖性蛋白质调节方式[7]。
在这篇综述中，我们重点关注血清素化作为癌症信号传导中的一个新兴调节层次，特别是其在肿瘤微环境中的存在及其对肿瘤进展的影响。我们综合了血清素化在肿瘤及其微环境中的生化基础、关键蛋白质靶标和功能后果，并指出了该领域面临的主要实验和概念挑战。通过这些视角的整合，我们提出了一个模型：细胞内的5-HT水平通过血清素化转化为持续的蛋白质调节，从而影响肿瘤的行为和微环境的适应性。
肿瘤中的血清素代谢、转运和受体信号传导
肿瘤中5-HT的水平受到其合成、降解、转运和受体信号传导的综合作用调控（图1）。饮食中的色氨酸通过色氨酸羟化酶（TPH）和芳香L-氨基酸脱羧酶（AADC）转化为5-HT，随后被单胺氧化酶A（MAO-A）降解，并通过受体介导的途径发挥作用，共同影响肿瘤的进展[8]。
肿瘤中的血清素化
血清素化是一种由转谷氨酰胺酶2（TGM2）催化的翻译后修饰过程，其中5-HT的伯胺基团与目标蛋白质上的谷氨酰胺残基的γ-羧酰胺基团共价结合，形成稳定的异肽键[17,18]。这一修饰过程需要考虑5-HT的来源、目标蛋白质、TGM2的催化特性以及目前发现血清素化的肿瘤微环境中的细胞类型[19]。
检测血清素化的存在
血清素化研究中的一个核心挑战是确定特定细胞或组织环境中是否发生了5-HT依赖性的蛋白质修饰。常用的方法包括全血清素化抗体和化学探针（如5-丙炔基色胺（5-PT）来评估全局修饰水平和空间分布[7,21,?26, ?27, ??28,31,??36, 37, 38]。然而，这些方法缺乏定位精度，主要只能提供整体修饰情况。
工具开发
虽然已经鉴定出许多潜在的血清素化底物，但只有少数得到了验证，这突显了需要建立方法学框架来系统地将全局发现与位点和功能验证相结合的必要性。这样的方法有助于将候选底物归类到明确的蛋白质类别中，并有助于揭示血清素化的一般规律。同时，还需要开发能够在活细胞中可视化血清素化动态的技术。
结论性观点
血清素是一种古老且高度保守的信号分子，其结构看似简单，但实际上自发现以来不断扩展了生物调控的边界[6,7,21,42, 43, 44]。血清素化的出现标志着一个意外的转折点，揭示了其在蛋白质水平上的作用机制。这种简单的结构还隐藏着多少未发现的奥秘呢？
作者声明
李东雪：概念构思、初稿撰写；Dilinazi Abudujilile：初稿撰写；史文涛：可视化处理；洪元新：可视化处理；张雪莉：可视化处理；张志刚：概念构思、项目监督与管理。
关于手稿准备过程中生成式AI和AI辅助技术的声明
在撰写本手稿期间，作者使用了ChatGPT（OpenAI）进行语言润色和结构编辑。作者对所有内容进行了审查和修订，并对最终版本负全责。
资助
本研究得到了国家自然科学基金（82230087、82350123、82203228）、上海市教育委员会—高峰临床医学资助（20181708）、上海高水平地方大学创新研究团队（SHSMU-ZDCX20210802）、上海交通大学基础研究试点计划（21TQ1400225）、111项目（B21024）以及2022年沈阳科技计划（22-101-0-22）的支持。
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。
