《Current Opinion in Genetics & Development》：Mechanisms of lung regeneration and repair
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肺再生通过上皮前体细胞的可塑性实现，受Wnt/β-catenin、Notch等信号通路调控，整合代谢重编程（糖酵解/脂肪酸氧化转换）、表观遗传调控（DNA甲基化/组蛋白修饰）及生物物理微环境（组织硬度/机械力）的动态交互。异常再生导致纤维化等慢性肺病，需多维度协同调控。
阿舒托什·特里帕蒂（Ashutosh Tripathy）|甘泽·西格德姆·格林奇克（Gamze Cigdem Gelincik）|安娜·帕尔多-萨甘塔（Ana Pardo-Saganta）
德国吉森大学与马尔堡大学联合成立的肺健康研究所（Institute for Lung Health, ILH），吉森大学与马尔堡大学肺中心（Universities of Giessen and Marburg Lung Center, UGMLC），德国肺研究中心（German Center for Lung Research, DZL），德国吉森
成年肺通过适应性再生程序维持组织完整性，这些程序依赖于气道和肺泡区域上皮前体细胞的可塑性。再生过程并不遵循线性的干细胞层次结构，而是由局部信号通路、代谢状态、表观遗传调控和生物物理信号所塑造的细胞谱系行为驱动。基底细胞是气道上皮的主要干细胞，而肺泡II型细胞则作为肺泡中的干细胞，通过特定的过渡状态再生气体交换表面。这些过程由主要的信号网络调控，包括Wnt/β-连环蛋白（Wnt/β-catenin）、Notch信号通路、成纤维细胞生长因子（Fibroblast Growth Factor）、骨形态发生蛋白/SMAD家族蛋白（Bone Morphogenetic Protein/SMAD family proteins）以及Yes相关蛋白/具有PDZ结合基序的转录共激活因子（Yes-associated protein/Transcriptional co-activator with PDZ-binding motif）。这些信号网络整合了来自微环境的信号和机械刺激，以控制干细胞和前体细胞的激活及命运决定。这些信号网络的紊乱或持续异常会导致修复效率低下或出现异常修复，从而促进慢性肺病的发生。本文综述了肺再生在细胞和分子层面的最新研究进展，并强调了受控的上皮可塑性如何在有效修复与疾病相关结果之间起到关键作用。
引言
肺再生过程非常复杂，但研究它对于探索急性及慢性损伤情况下的治疗干预可能性至关重要。肺的再生不仅涉及具有再生能力的多种细胞类型的增殖和分化，还涉及通过多种分子途径参与其中的邻近细胞。已经发现Wnt/β-连环蛋白（Wnt/β-catenin）、Notch信号通路、Yes相关蛋白/具有PDZ结合基序的转录共激活因子（YAP/TAZ）、Wnt/RYK信号通路、成纤维细胞生长因子（FGF）以及骨形态发生蛋白/SMAD家族蛋白（BMP/SMAD）在肺再生中起着重要作用。代谢重编程和表观遗传变化也是这一动态过程的核心。代谢重编程（如线粒体动态变化）以及脂质代谢与葡萄糖代谢之间的转换也会影响细胞分化过程。表观遗传状态作为干细胞的“记忆”，通常是再生过程的关键调节因素。细胞的DNA甲基化和组蛋白修饰状态会发生动态变化，这些变化不仅驱动再生过程，还可能引发病理细胞状态的形成。此外，包括组织硬度和机械转导力在内的生物物理信号在肺再生过程中的细胞命运调控中起着至关重要的作用。本文重点讨论了这四个关键因素——信号通路、代谢、表观遗传和生物物理信号，并总结了目前关于它们如何调控肺再生的认知。
细胞在肺再生中的作用与谱系可塑性
肺再生依赖于多种上皮细胞的协同作用，这些细胞表现出基于环境的可塑性，而非遵循固定的线性干细胞层次结构。修复过程通过局部信号、损伤程度和区域细胞结构的调控来实现灵活的细胞谱系行为。这种可塑性组织方式能够高效恢复组织完整性，但也可能因细胞命运异常而引发不适当的修复。
调控细胞命运和可塑性的分子及表观遗传机制
前体细胞微环境受到分子信号网络的动态调控，这些信号网络控制着细胞的命运、功能和可塑性。表达IL-1R1的AT2细胞亚群在间质巨噬细胞分泌的IL-1β作用下被激活，进而通过糖酵解途径进入中间状态，这对细胞分化至关重要。肺中细胞命运的生物物理和代谢调控
细胞代谢不仅为再生过程提供支持，还主动引导前体细胞的命运决策。值得注意的是，糖酵解（有利于增殖）与脂肪酸氧化（FAO，对分化至关重要）之间的转换在肺再生中起着重要作用。在气道中，从糖酵解向脂肪酸氧化的代谢转换对于基底细胞分化为成熟分泌细胞是必需的。当再生失败时：不适当的修复
存在无法正常执行修复程序的功能异常前体细胞是慢性肺病发病机制的核心。特发性肺纤维化（IPF）的特征是错误的修复过程和异常上皮细胞的出现。IPF患者肺部发现的异常上皮细胞表现出显著降低的脂肪酸氧化能力，这有助于TGF-β的激活和促纤维化环境的形成。另一项研究表明，细胞色素B5还原酶3（CYB5R3）是一种关键酶。结论
肺再生一直是研究急性或慢性损伤后肺组织修复的核心课题。尽管现有知识为这一动态过程提供了深入理解，但由于涉及多种因素，单独研究任何一种细胞或分子信号通路仍然具有挑战性。随着研究的深入，肺再生的研究重点已从单纯关注干细胞群体转向更全面地探讨其与免疫细胞和基质细胞的相互作用。利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能影响本文研究结果的财务利益或个人关系。
