《Diabetes & Metabolism》：What's new in penile neoplasia: an update for the practising pathologist
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阴茎鳞状细胞癌（pSCC）罕见但地理异质性显著，WHO 2016及2022版分类将HPV相关与无关亚型作为核心诊断依据，强调p16免疫组化及HPV分子检测。需关注WHO分型中的HPV关联性评估、AJCC第8版分型更新（如pT1a/b细分），以及治疗中组织保存手术的应用。
阿斯瓦西·梅农（Aswathy Menon）|艾曼·海德尔（Aiman Haider）|拉拉·R·哈里克（Lara R Harik）|桑托什·梅农（Santosh Menon）
阿斯瓦西·梅农（Aswathy Menon）医学博士，FRCPath；伦敦大学学院医院NHS基金会信托病理学系泌尿病理学研究研究员，以及英国伦敦大学学院外科和靶向干预科。利益冲突：无
摘要
阴茎鳞状细胞癌（pSCC）虽然是一种罕见的恶性肿瘤，但其重要性日益凸显，且在全球范围内发病率呈上升趋势。目前的分类方法主要分为两种病理机制：与人乳头瘤病毒（HPV）相关的类型和与HPV无关的类型，这两种类型在形态学、免疫表型和分子特征上存在显著差异。本文综述了与诊断实践相关的最新进展，包括阴茎癌的分子发病机制、侵袭性和癌前病变的形态学特征、辅助检测的实用应用，以及可能存在的诊断陷阱和分期方法的改进。我们旨在为报告阴茎肿瘤的病理学家提供一份简洁实用的操作指南，强调标准化术语、可重复的辅助检测方法以及直接影响多学科治疗的关键数据要素。
引言
由于阴茎癌的发病率较低，历史上对该疾病的研究相对较少，常被归类为“孤儿病”。世界卫生组织（WHO）2016年的阴茎肿瘤分类方案明确指出了HPV在阴茎鳞状细胞癌（SCC）发病机制中的关键作用，并将这种癌症分为与HPV相关的亚型和与HPV无关的亚型。这一分类在2022年的更新版本中得到了再次确认。HPV作为阴茎癌致病因素的认可，为通过性别中立的HPV疫苗接种降低发病率、提高患者和医生的认知水平以及开发新的靶向生物标志物带来了希望。1,2 本文重点介绍了阴茎SCC的诊断特征和最新进展，旨在为病理学家在处理阴茎肿瘤病例时提供参考，特别强调了辅助检测技术中的常见误区以及使用标准化术语的重要性。
部分内容摘要
发病率、流行病学和风险因素
阴茎癌较为罕见，2020年新诊断病例约为36,068例。该疾病的地理分布存在明显差异：在中亚、非洲和南美洲国家，阴茎癌占男性所有恶性肿瘤的约10%。不幸的是，低收入和中等收入国家的年龄标准化死亡率是其他地区的两倍。3 根据全球癌症登记系统（GLOBOCAN）的预测模型，阴茎癌的发病率...
癌前和侵袭性阴茎鳞状细胞癌的分子发病机制
2001年的一项大型多中心研究提供了强有力的证据，表明阴茎癌存在双峰状的致癌途径，不同组织学亚型之间的HPV感染率存在差异：基底样和疣状亚型的HPV感染率高于疣状和角化亚型。8 多项后续研究证实了这一发现，促使WHO将阴茎癌分为与HPV相关的亚型和与HPV无关的亚型。
癌前鳞状病变
WHO第5版分类将阴茎的癌前鳞状病变分为与HPV相关的或与HPV无关的（分化型）阴茎上皮内瘤变（PeIN）。这两种类型的病变具有不同的形态学和免疫组化染色特征。传统的术语如凯拉特红斑（erythroplasia of Queyrat）、鲍文病（Bowen's disease）和原位癌（carcinoma in-situ）已不再被推荐使用。14
PeIN通常发生在阴茎头和包皮的黏膜表面，表现为无痛的红色斑块状病变。
侵袭性上皮肿瘤
WHO将侵袭性上皮肿瘤分为鳞状上皮肿瘤（与HPV相关或无关），这是最常见的类型；其他上皮肿瘤包括腺鳞癌和外阴佩吉特病（Extrammary Paget's disease），但这些类型较为罕见，本文不予详细讨论。2024年梅奥诊所的一项单中心队列研究表明，高风险HPV阳性的患者临床进展速度低于HPV阴性的患者。
辅助检测的作用
鉴于阴茎癌的独特形态学特征、对发病机制的深入理解以及HPV相关肿瘤患者的良好预后，WHO建议通过p16免疫组化（IHC）或基因分型（RNA原位杂交-ISH或DNA PCR）来检测高风险HPV感染，并将HPV感染情况纳入最终诊断中。根据WHO 2022年的分类标准，如果无法检测到p16或HPV基因型，则该肿瘤被归类为“其他情况未明的鳞状细胞癌（SCC-Not otherwise specified, NOS）”。
肿瘤分期的更新
肿瘤分期和腹股沟/盆腔淋巴结转移是判断阴茎癌预后的重要因素。AJCC第8版将pT1期进一步细分为pT1a和pT1b期，依据是否存在PNI（前列腺尿道颈淋巴结）或LVI（腹股沟淋巴结转移）以及肿瘤的分级。然而，关于pT2/pT3期的分类标准仍存在争议。
阴茎癌的治疗策略（包括新兴的治疗生物标志物）
阴茎癌的治疗方案取决于疾病的阶段。对于PeIN或pTa期肿瘤，首选治疗方法是包皮环切术，随后可局部应用氟尿嘧啶（5-Fluorouracil）或伊莫喹莫德（Imiquimod）。对于范围较大或复发的肿瘤，可以考虑广泛局部切除、阴茎头重建或阴茎头切除术。对于低风险pT1期肿瘤及部分pT2期肿瘤患者，也可以采用保留器官的治疗方案，如广泛局部切除和阴茎头切除术。
