钙泊三醇加倍他米松二丙酸酯泡沫剂与软膏在中国斑块型银屑病患者中的疗效更优且安全性相当：一项随机三期试验

《CHINESE MEDICAL JOURNAL》：Superior efficacy and comparable safety of calcipotriol plus betamethasone dipropionate foam vs. ointment in Chinese patients with plaque psoriasis: A randomized phase 3 trial

中国成人斑块型银屑病治疗III期多中心随机对照试验显示卡泊三醇/倍他米松泡沫较乳膏在清除率（50.0% vs42.4%）和PASI-75/90达标率（63.6% vs53.6%，33.1% vs24.5%）上均具有统计学优势（P=0.0438,0.0108,0.0199），且不良事件发生率（25.7% vs22.6%）相似，无显著肾上腺抑制风险。

　　

致编辑：银屑病是一种慢性炎症性疾病，影响着所有年龄段的人，在中国和全球范围内都是一种严重的健康负担。^[1]最常见的类型是斑块型银屑病，会导致皮肤出现红色、鳞片状和瘙痒的病变。一种被广泛推荐的局部治疗方法是维生素D类似物（钙泊三醇；Cal）和皮质类固醇（倍他米松二丙酸酯；BD）的联合使用。^[2]这种固定剂量的组合（50 μg/g Cal 和 0.5 mg/g BD）有不同剂型：软膏、凝胶、乳霜和气雾泡沫。这种创新的Cal/BD气雾泡沫制剂在许多国家被广泛使用，正在改变银屑病的治疗方式，对于轻度和中重度病例来说都是一种“游戏规则改变者”。^[3]

在这里，我们报告了在中国进行的第一次Cal/BD泡沫临床试验的结果（NCT05919082，https://clinicaltrials.gov/）。这是一项随机、研究者盲法、活性对照、平行组、多中心的III期试验，旨在比较Cal/BD泡沫与每日使用一次的软膏在治疗至少轻度稳定的斑块型银屑病中国成人患者方面的疗效和安全性，评估标准是根据医师全球评估（PGA）。

该试验于2023年6月至2024年3月进行，包括4周的筛选/洗脱期、4周的治疗期和2周的安全性随访期。每个试验地点的独立伦理委员会都审查并批准了临床试验方案。所有患者都提供了书面知情同意书。详细的方法在补充方法中有所说明，https://links.lww.com/CM9/C712。

共有604名患者以1:1的比例被随机分配到Cal/BD泡沫组或软膏组。参与者流程图见补充图1，https://links.lww.com/CM9/C712。其中，438名（72.5%）患者为男性，中位年龄为46岁。两组患者的基线人口统计学特征和疾病特征相似^{补充表1，https://links.lww.com/CM9/C712。91%的患者完全遵守了试验治疗方案；超过99%的患者之前接受过抗银屑病治疗补充结果，https://links.lww.com/CM9/C712。}

在主要终点方面，Cal/BD泡沫的非劣效性得到了证实：在第4周时，PGA评分为0（完全清除）或1（几乎清除），且较基线减少了≥2分。在分层检验后，除了非劣效性外，还进行了优效性检验，结果显示Cal/BD泡沫在主要终点上优于软膏（50.0% [151/302] vs 42.4% [128/302]，P = 0.0438），以及在两个次要疗效终点上也优于软膏：在第4周时，改良版银屑病面积和严重程度指数（mPASI-75）降低了≥75%（63.6% [192/302] vs 53.6% [162/302]，P = 0.0108）和mPASI-90降低了≥75%（33.1% [100/302] vs 24.5% [74/302]，P = 0.0199）^{补充图2，https://links.lww.com/CM9/C712）。}

从基线到第6周，两种治疗的不良事件（AE）发生率相似（Cal/BD泡沫组：77名患者[25.7%]，Cal/BD软膏组：68名患者[22.6%]，^{补充表2，https://links.lww.com/CM9/C712}）。大多数AE都是非严重的、轻度或中度的，没有导致治疗中断。在治疗期间报告了3例严重AE（阑尾炎、髌骨骨折、胃肠道出血），在安全性随访期间报告了1例严重AE（银屑病）；这四例事件都发生在Cal/BD泡沫组，并且研究者认为与治疗无关。最常报告的AE（在≥1%的患者中）在两组中相似，包括上呼吸道感染、毛囊炎和皮质醇水平下降^{补充表3，https://links.lww.com/CM9/C712）。}

基线和第4周时，血清皮质醇和尿钙：肌酐比值的平均值均在正常范围内，大多数患者的个别值也是如此。从基线到第4周的平均变化很小，临床上并不显著。对于经过白蛋白校正的血清钙值，没有任何患者的值超出正常范围，从基线到第4周的平均值也没有显著变化。

这项中国随机临床试验（RCT）将Cal/BD泡沫与Cal/BD软膏（中国和全球范围内斑块型银屑病的标准治疗方法）进行了直接比较，结果显示Cal/BD泡沫在主要和次要疗效终点上均优于软膏。两组之间的差异为8-10个百分点，与海外的一项II期RCT中观察到的差异相当^4]，这些差异被认为具有临床意义^{2》。因此，我们确认Cal/BD泡沫对中国成人斑块型银屑病患者有效，在每日一次治疗4周后可以显著改善银屑病的症状和体征。较大的样本量和多中心试验设计支持了这些结果在中国患者群体中的普遍性。这些结果与海外RCT中将Cal/BD泡沫与软膏、凝胶和空白制剂进行比较的研究结果一致2。}

Cal/BD泡沫相对于软膏和凝胶的优越疗效与气雾泡沫制剂提高了活性药物成分的皮肤生物利用度有关^5。鉴于Cal/BD泡沫的高疗效，它可能延迟甚至避免系统治疗的需要。在中国RCT中，约75%的患者在基线时患有中重度银屑病，值得注意的是，接受Cal/BD泡沫治疗的患者中有33.1%在第4周达到了mPASI-90。如果与系统治疗结合使用，Cal/BD泡沫可能会加速病情改善，从而减少剂量并提高系统药物的耐受性^2。此外，局部和系统药物的联合使用可能优化治疗效果并提高生活质量^6。

如本文所示，Cal/BD泡沫在中国患者中4周治疗的安全性特征与Cal/BD软膏相似。中国RCT包括测量血清皮质醇水平，以评估倍他米松如果被系统吸收后对肾上腺皮质功能的潜在抑制作用。在7名（2.3%）接受Cal/BD泡沫的患者和6名（2.0%）接受Cal/BD软膏的患者中报告了“皮质醇下降”的AE，这反映了第4周时血清皮质醇值低于正常范围，研究者认为具有临床意义。考虑到皮质醇的自然日变化和临床实验室数据（显示从基线到第4周的平均变化微不足道，且大多数患者的值正常），“皮质醇下降”的AE并不表明使用Cal/BD泡沫或软膏后存在任何关于潜在肾上腺抑制的安全问题。这与海外RCT观察到的安全性特征一致，这些RCT中没有显示出由于Cal/BD泡沫比软膏/凝胶具有更好的皮肤渗透性而导致的不良反应风险增加^7。这也适用于52周的海外RCT（PSO-LONG），其中没有报告皮肤萎缩的AE，也没有检测到临床相关的肾上腺抑制^{7》，表明长期每周两次主动使用Cal/BD泡沫进行维持治疗时不会增加皮质类固醇引起的局部或系统不良反应的风险。}

这项试验的一个局限性是缺乏空白对照组，这可能导致两组中AE的报告率人为偏高，因为所有患者都知道自己接受了活性治疗，而Cal/BD泡沫组的患者也知道他们接受了实验性治疗。这种意识也可能由于两种制剂的不同触感和视觉特性而导致感知偏差，可能影响对耐受性或疗效相关结果的主观报告。然而，缺乏空白对照组和患者盲法不太可能影响基于研究者盲法评估的上述客观疗效终点，而且Cal/BD泡沫和软膏在海外RCT中都已被证明优于空白对照组。

总之，Cal/BD泡沫在中国成人斑块型银屑病患者中显示出优于软膏的疗效和相似的耐受性，这与之前针对非中国患者报告的结果一致。

致谢

作者感谢所有参与这项临床试验的患者和现场工作人员。此外，他们还感谢LEO Pharma的Georgios Pesiridis、Marie Yolande Jablonski Bernasconi、Martin Olesen、Michael Mao和Xiaochen Li在手稿规划和审查方面的贡献。LEO Pharma的Lillian Sand?根据良好出版实践指南（https://www.ismpp.org/gpp-2022）参与了手稿的撰写和编辑工作。

利益冲突

本文中介绍的临床试验（包括药物供应）和所有分析均由LEO Pharma资助。Jianzhong Zhang从辉瑞投资有限公司、诺华制药（中国）、赛诺菲中国有限公司、LEO Pharma（上海）有限公司、GSK（中国）投资有限公司、礼来公司（中国）、西安詹森制药有限公司、 Bristol-Myers Squibb（中国）投资有限公司、北京文峰天济药业有限公司、Keymed Biosciences（成都）有限公司、Akeso Biopharma有限公司和Kintor Pharmaceutical有限公司获得了咨询费、演讲费、演讲报酬或教育活动的费用。Adam El Mongy J?rgensen是LEO Pharma A/S的员工；Merle Kurvits和Jens Strodl Andersen是LEO Pharma A/S的股东和员工。其余作者声明没有利益冲突。