《Environmental Toxicology and Pharmacology》：Glucagon-like peptide-1 analog, liraglutide, alters blood-testis barrier permeability in juvenile healthy rats.
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利拉鲁肽对幼年大鼠血睾屏障功能的影响及成年后恢复研究。幼年大鼠接受利拉鲁肽治疗（PND20-33）导致BTB通透性增加和细胞凋亡，成年后BTB功能恢复且精子生成未受影响。
玛丽娜·埃尔西莉亚·达索（Marina Ercilia Dasso）|塞西莉亚·露西亚·森托拉（Cecilia Lucia Centola）|克里斯蒂安·马塞洛·索巴尔佐（Cristian Marcelo Sobarzo）|玛丽亚·加布里埃拉·巴莱里尼（Maria Gabriela Ballerini）|玛丽亚·诺埃尔·加拉尔多（María Noel Galardo）|西尔维娜·贝阿特丽斯·梅罗尼（Silvina Beatriz Meroni）|玛丽亚·费尔南达·里埃拉（María Fernanda Riera）
“塞萨尔·贝尔加达博士”内分泌研究中心（Centro de Investigaciones Endocrinológicas “Dr. César Bergadá”）– 阿根廷国家科学技术研究委员会（CONICET）– FEI – 理查多·古铁雷斯儿童医院内分泌科，布宜诺斯艾利斯
摘要
胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物利拉鲁肽（liraglutide）最近被批准用于治疗肥胖儿童。然而，关于利拉鲁肽在青少年发育期对睾丸功能的影响知之甚少，尤其是在血-睾丸屏障（blood–testis barrier，BTB）形成方面。本研究分析了利拉鲁肽治疗对年轻大鼠BTB功能的影响及其在成年后的后果。从出生后第20天（Pnd 20）到第33天，大鼠每天接受利拉鲁肽治疗，这一时期BTB开始形成。在Pnd 34天时，利拉鲁肽导致可渗透小管数量显著增加，并伴随细胞凋亡增加，表明BTB发生了改变。在青少年时期接受利拉鲁肽治疗的成年动物显示出BTB通透性恢复，精子发生过程也完全正常，每日精子产量没有变化。总之，青少年时期的利拉鲁肽治疗会改变BTB功能，但这种损伤是可逆的，可能不会影响成年后的睾丸功能。
引言
塞托利细胞（Sertoli cells，SCs）存在于生精小管中，对正常的精子发生过程至关重要。它们为生殖细胞（germ cells，GCs）在其发育过程中提供结构和营养支持。塞托利细胞的一个关键生理功能是建立血-睾丸屏障（BTB）：这是一种由相邻塞托利细胞之间的多个连接构成的动态结构，将生精上皮分隔开来。在大鼠中，BTB大约在出生后第15至20天开始形成，这与塞托利细胞增殖的停止相关。BTB直到出生后第25至30天左右才达到完全功能（Setchell等人，1988年；Mok等人，2011年）。在此期间，精子发生过程进展到圆形精原细胞阶段。在人类中，塞托利细胞的最后增殖阶段发生在青春期前后，BTB在青春期建立（Sharpe等人，2003年）。由于BTB的形成，生精小管内的生殖细胞与血液隔离开来，在一个受保护的微环境中进行精子发生。因此，BTB完整性的损伤与精子发生的变化有关（Chung等人，2001年；Siu等人，2009a）。塞托利细胞的另一个重要功能是为生殖细胞提供营养，乳酸是精原细胞和精母细胞的主要能量来源。多项研究表明，塞托利细胞提供足够的乳酸对于成功的精子发生是必要的（Erkkil?等人，2002年；Boussouar和Benahmed，2004年；Zhang等人，2022年）。
儿童肥胖已成为一个普遍的公共卫生问题，影响着大多数发达国家。它与儿童和年轻人患2型糖尿病（T2DM）的风险增加有关。利拉鲁肽是一种人类GLP-1的类似物，主要用于治疗肥胖和2型糖尿病。监管机构已批准12岁及以上的肥胖患者使用利拉鲁肽。作为一种GLP-1受体（GLP-1R）激动剂，这种药物有助于减肥、增加饱腹感并改善血糖水平等（Nolen-Doerr等人，2019年；Lin等人，2020年）。然而，关于利拉鲁肽对睾丸功能的潜在影响的证据有限。研究表明，GLP-1R在人类和啮齿动物的莱迪希细胞（Leydig cells）及塞托利细胞中表达（Caltabiano等人，2020年；Martins等人，2019年；Dasso等人，2024年），以及在小鼠的精原细胞和精母细胞系中也有表达（Yin等人，2025年）。关于利拉鲁肽对睾丸功能的影响，一项研究报道，利拉鲁肽治疗可提高低睾酮水平并改善肥胖男性的精子质量（La Vignera等人，2023年）。另一项研究表明，利拉鲁肽治疗可增加成年肥胖小鼠的精子数量和雄激素水平，并降低异常精子的比例（Qi等人，2024年）。然而，另一项研究显示，利拉鲁肽治疗并未改变糖尿病或老年小鼠的精子浓度或活力（Yin等人，2025年）。此外，有研究报道接受利拉鲁肽治疗的患者精子活力和数量有所下降，但在停药五个月后这些参数完全恢复（Fontoura等人，2014年）。鉴于这些证据，仍需评估利拉鲁肽对睾丸功能的影响及其潜在的正面或负面影响。需要注意的是，上述研究仅评估了利拉鲁肽对成年睾丸功能的影响；然而，目前尚无关于该药物在青少年时期（BTB形成等过程发生时）作用的数据。
在这项研究中，我们探讨了利拉鲁肽治疗对青少年大鼠睾丸功能的潜在影响。我们重点关注了塞托利细胞的两个关键功能：乳酸生成和BTB形成。此外，我们还评估了这种治疗在青少年时期对成年后睾丸功能的影响。
材料
利拉鲁肽（Victoza）购自诺和诺德公司（Novo Nordisk）。Santa Cruz Biotechnology（美国德克萨斯州达拉斯）提供了雄激素受体（AR）抗体。Ocludin和连接蛋白43抗体来自Cell Signaling Technology（美国马萨诸塞州丹弗斯）。所有其他试剂均购自Sigma-Aldrich（美国密苏里州圣路易斯）。实验动物来自阿根廷布宜诺斯艾利斯兽医科学大学的动物护理部门。
实验设计
雄性Sprague-Dawley大鼠在受控环境下饲养
青少年时期利拉鲁肽治疗对睾丸组织学、睾丸内乳酸浓度和BTB通透性的影响
最初的实验旨在评估利拉鲁肽治疗是否影响塞托利细胞的功能，特别是乳酸生成和BTB的形成。为此，青少年雄性大鼠从出生后第20天（Pnd 20）到第33天（BTB形成期）每天接受皮下注射利拉鲁肽（0.2 mg/kg）或生理盐水（对照组）。首先，我们在Pnd 34天时测量了治疗后的体重和睾丸重量。正如预期的那样，接受利拉鲁肽治疗的动物体重有所下降
讨论
肥胖是一种慢性、多因素疾病，伴有严重的并发症，包括2型糖尿病（T2DM）。鉴于全球各年龄段患者肥胖率的上升，对新药物疗法的研究重新受到了关注。利拉鲁肽就是其中一种新兴疗法，已被批准用于12岁及以上的肥胖儿童。此外，一项针对6至12岁以下肥胖儿童的3期试验表明，利拉鲁肽治疗可降低体重指数，为这种药物在儿童中的使用提供了可能性
资助信息
本研究得到了阿根廷国家科学技术研究委员会（CONICET，资助编号：PIP2021–162）和阿根廷国家科学技术促进局（Agencia Nacional de Promoción Científica y Tecnológica，资助编号：PICT 2020–0642和PICT 2020–1061）的支持。
作者贡献声明
玛丽娜·埃尔西莉亚·达索（Marina Ercilia Dasso）：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿撰写，数据可视化，方法学设计，实验研究，数据分析。
玛丽亚·诺埃尔·加拉尔多（Maria Noel Galardo）：撰写 – 审稿与编辑，资源协调，实验研究，概念构思。
西尔维娜·贝阿特丽斯·梅罗尼（Silvina Beatriz Meroni）：撰写 – 审稿与编辑，实验监督，资源获取，概念构思。
玛丽亚·费尔南达·里埃拉（Maria Fernanda Riera）：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿撰写，实验监督，项目管理，资金获取，概念构思。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的财务利益或个人关系。
致谢
作者感谢Mercedes Astarloa、Ivana Sánchez和Mariana Cruz在实验中的协助，以及Trinidad Raices在手稿编辑和校对方面的帮助。
