《ESMO Open》：Cost-effectiveness of switching to S-1 after fluoropyrimidine-induced hand-foot syndrome or cardiovascular toxicity in the treatment of metastatic colorectal cancer
编辑推荐：
为解决转移性结直肠癌(mCRC)患者因氟尿嘧啶类(5FU/卡培他滨)治疗诱发手足综合征(HFS)或心血管毒性(CVT)后，是停药、减量还是更换为S-1治疗的决策难题，研究人员开展了这项成本效果分析研究。结果表明，在多种一线治疗背景下，转换为基于S-1的方案(如SOX)具有成本效果，为临床决策提供了经济学证据。
对于罹患转移性结直肠癌(metastatic Colorectal Cancer, mCRC)的患者而言，以氟尿嘧啶类药物为基础的系统性治疗是延长生命的基石。其中，静脉注射的5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil, 5FU)和口服的卡培他滨(Capecitabine)是最常用的选择。然而，这两种药物在带来疗效的同时，也伴随着不容忽视的毒性，其中两种尤为棘手：一是手足综合征(Hand-Foot Syndrome, HFS)，表现为手掌和足底的疼痛性红斑、肿胀甚至脱屑，严重时让患者无法行走或抓握；二是心血管毒性(Cardiovascular Toxicity, CVT)，包括心绞痛、心肌梗死等，虽然发生率较低，但可能危及生命。一旦发生这些毒性，临床医生常常陷入两难：是冒着毒性复发或加重的风险降低药物剂量，还是干脆停止使用氟尿嘧啶类药物，但这样可能会影响治疗效果，缩短患者的生存时间。有没有一条“中间道路”呢？
一种名为S-1 (又称Teysuno?)的口服氟尿嘧啶类药物带来了新的希望。它在亚洲国家开发，后被欧洲批准使用。研究表明，与卡培他滨或5FU相比，S-1在疗效相当的同时，显著降低了HFS的发生率，并且极少引起CVT。因此，当患者因HFS或CVT无法耐受传统氟尿嘧啶类药物时，欧洲临床肿瘤学会(ESMO)指南已推荐将转换为S-1作为减量、延迟或停药的替代方案。但S-1本身价格更贵，这是否意味着它会给医疗系统带来沉重的经济负担？从整体医疗成本（包括药物、给药、管理毒性等）和患者获得的生命质量调整年(Quality-Adjusted Life Years, QALYs)来看，转换为S-1到底“值不值”？为了回答这个兼具临床与经济学意义的问题，由R. van Eekelen、C.J.A. Punt、J.J.M. Kwakman和V.M.H. Coupé组成的研究团队开展了一项成本效果分析，并将其成果发表于《ESMO Open》。
为开展此项研究，研究人员主要运用了决策分析建模技术。他们针对三种最常见的mCRC一线治疗场景（分别起始于CAPOX、FOLFOX或卡培他滨单药，并在治疗中发生HFS或CVT），构建了一个队列层面的马尔可夫模型(Markov model)。模型模拟了1000名假设患者在发生毒性后，选择不同后续治疗策略（如停药、原方案减量、或转换为含S-1的方案等）下的终身临床路径。研究整合了来自SALTO试验等真实世界研究的生存数据(总生存期OS和至疾病进展时间TTP)、相对风险（来自Derksen等人的Meta分析）、健康效用值（来自CAIRO和CAIRO2试验）以及不良事件发生率。所有成本参数均基于2024年荷兰的药品定价和医疗管理收费标准。通过运行模型并进行概率敏感性分析，比较了各策略的累积成本、QALYs，并计算了增量成本效果比(Incremental Cost-Effectiveness Ratio, ICER)和净效益。
研究结果
定价：
分析详细列出了各种治疗方案的成本。一个关键的发现是，在荷兰的医疗定价体系下，治疗药物的给药和管理成本常常超过药物本身的费用。例如，长达48小时以上的5FU静脉输注管理费每个周期高达1288欧元，远高于药物成本，这使得含5FU的方案（如FOLFOX）每周总成本高达1026欧元。相比之下，口服药物（卡培他滨、S-1）无给药成本，基于S-1的方案（如SOX）每周成本为407欧元，而卡培他滨减量单药每周仅60欧元。
模型结果：
研究人员在三种不同的一线治疗起始场景下，评估了多种后续策略的成本效果。
- •
场景1：起始于CAPOX后发生毒性
当患者起始CAPOX治疗后发生HFS或CVT，有四种应对策略。模型结果显示，转换为SOX继以伊立替康单药(SOX → irinotecan)的策略获得了最高的平均QALYs（1.10年）。与其下一个最佳策略（停药继以伊立替康）相比，其ICER为60,303欧元/QALY。而CAPOX减量继以伊立替康的策略被“弱主导”（即性价比不如SOX方案），其ICER为62,288欧元/QALY。SOX继以IRIS (S-1+伊立替康)方案与SOX继以伊立替康单药在效果和成本上几乎等效。
- •
场景2：起始于FOLFOX后发生毒性
此场景结果与场景1高度相似，但FOLFOX减量策略由于高昂的给药成本，在成本上被显著“主导”（花费更高但效果未更优）。转换为SOX的方案再次成为最具成本效果的选项，与停药策略相比的ICER为60,534欧元/QALY。
- •
场景3：起始于卡培他滨单药后发生毒性
此场景涉及口服单药治疗。结果显示，转换为S-1单药继以SOX(S-1 → SOX)的策略能带来最高的QALYs（1.10年）。与卡培他滨减量继以CAPOX的策略相比，其ICER为92,551欧元/QALY。而与停药策略相比，卡培他滨减量策略本身的ICER为21,076欧元/QALY。
净效益曲线：
通过净效益分析，可以更直观地看到在不同支付意愿阈值(Willnessness-To-Pay, WTP)下各策略的优选概率。对于场景1和2，当WTP超过约60,000欧元/QALY时，SOX方案成为最可能提供最高净效益的策略。对于场景3，在WTP约20,000至90,000欧元/QALY之间，卡培他滨减量策略占优；当WTP超过90,000欧元/QALY时，S-1 → SOX策略成为最优选。
敏感性分析：
研究测试了关键参数变动对结论的影响。其中，“停药相对于继续治疗对生存的影响（相对风险）” 这一参数不确定性较大，对结果有重要影响。当将该相对风险从基准假设的1.5调整为更保守的1.2时，停药策略的相对优势增加，SOX策略的ICER升至99,546欧元/QALY；当调整为1.8时，SOX策略的ICER则降至48,190欧元/QALY。另一项针对HFS通常发生较晚（约9周后）的敏感性分析显示，结果与主要分析相似，表明结论稳健。
研究结论与讨论
本研究首次对mCRC患者因氟尿嘧啶类药物引发HFS或CVT后转换为S-1治疗的成本效果进行了全面评估。核心结论是：基于S-1的治疗策略在需要因毒性转换治疗时，可以具有成本效果。
具体而言，在起始于CAPOX或FOLFOX的患者中，转换为SOX继以伊立替康（或IRIS）的策略，其ICER（约60,000欧元/QALY）低于荷兰政府对高疾病负担状况设定的80,000欧元/QALY的支付意愿阈值。在起始于卡培他滨单药的患者中，转换为S-1继以SOX的策略虽然ICER较高（92,551欧元/QALY），但仍在该阈值附近。这意味着，尽管S-1药物本身更贵，但通过避免静脉给药（特别是5FU的长时间输注）的高昂管理成本，以及降低HFS和CVT复发带来的后续处理费用，S-1方案从整个医疗系统角度看可能是更经济的选择，同时能让患者以足剂量继续治疗，维持疗效和生活质量。
研究的意义在于，它不仅为临床医生在面临棘手毒性时的决策提供了重要的经济学依据，也凸显了在评估癌症治疗成本时，必须超越单纯的药价，综合考量给药方式、毒性管理、住院费用等系统性成本。该分析框架也可为其他医疗环境评估S-1的成本效果提供基础。当然，研究也存在局限性，例如“停药对生存的影响”这一关键参数缺乏高质量无偏数据支持，以及模型未能涵盖所有可能的治疗排列组合。
总而言之，这项研究从卫生经济学的角度证实，在氟尿嘧啶类药物引发毒性后，转向S-1不仅是符合临床指南的安全有效选择，在适当的支付意愿阈值下，也是一个具有成本效益的策略。这有助于优化mCRC的治疗路径，在控制医疗成本的同时，保障患者的治疗质量和生存获益。
