综述：用于癌症治疗的Pyroptosis靶向作用的双刃剑

《European Journal of Medicinal Chemistry》：The Double-Edged Sword of Pyroptosis Targeting in Cancer Therapy

细胞焦亡通过GSDM家族蛋白介导的膜孔形成，兼具溶瘤效应和炎症激活特性，是肿瘤免疫治疗的重要靶点，但其过度激活可能导致正常组织损伤和免疫抑制，需结合生物标志物实现精准调控。

　　

毛世辉|雷涛|施芳荣|徐杰宇|庄伟豪|卢家良|董晓武|杨海燕

浙江省杭州市浙江省癌症医院，310022，中国

摘要

焦亡是一种由gasdermin（GSDM）家族蛋白通过形成质膜孔来执行的溶细胞性和促炎性的程序性细胞死亡形式，在癌症治疗中是一把双刃剑。最初，焦亡与凋亡和坏死的区别在于它依赖于炎症性半胱天冬酶和炎性小体的激活，现在人们认识到焦亡主要是由被切割的GSDM的N端片段驱动的，这些片段聚集形成细胞毒性孔。在癌症中，诱导焦亡可以通过直接消除恶性细胞和刺激免疫原性细胞死亡（ICD）来发挥强大的抗肿瘤作用，同时释放与损伤相关的分子模式（DAMPs），从而招募并激活免疫细胞，与免疫检查点阻断协同作用。诱导肿瘤焦亡的关键策略包括化疗、靶向药物、工程化的双特异性抗体、递送GSDM活性N端结构域或焦亡诱导剂的创新纳米平台以及特定的天然化合物。然而，这种治疗潜力也面临重大挑战：正常组织中GSDM的持续表达会导致严重的化疗毒性；缺氧肿瘤核心中的慢性焦亡会促进免疫抑制性坏死和转移；此外，GSDM的非溶细胞功能可能会抑制抗肿瘤免疫。因此，要利用焦亡的抗肿瘤潜力，同时规避其不利影响，需要精确的靶向策略，利用生物标志物对患者进行分层，并理解其依赖于具体环境的效应。

引言

传统的程序性细胞死亡机制以凋亡为主，但随着焦亡的发现，这一领域得到了扩展。焦亡是一种溶细胞性的、促炎性的细胞死亡形式，最初在受感染的巨噬细胞中被发现[1]、[2]、[3]、[4]、[5]、[6]、[7]。2015年，gasdermin D（GSDMD）被确定为关键执行者，这一发现奠定了基础：炎症性半胱天冬酶切割GSDMD，释放其形成孔的N端结构域（GSDMD-NT），触发渗透性裂解和白细胞介素-1β/18（IL-1β/IL-18）的释放[8]、[9]。后续研究表明，GSDM家族成员之间存在功能冗余，包括gasdermin A（GSDMA）、gasdermin B（GSDMB）、gasdermin C（GSDMC）、GSDMD和gasdermin E（GSDME），它们分别通过依赖或独立于切割的机制被特定的蛋白酶（如颗粒酶、半胱天冬酶、细菌效应因子）激活[9]、[10]、[11]、[12]。这一机制理解将焦亡重新定位为一个关键的免疫过程，它连接了先天免疫、病原体清除和无菌炎症。

在肿瘤学中，诱导焦亡具有双重治疗意义。一方面，GSDM介导的肿瘤细胞裂解会释放DAMPs，刺激树突状细胞成熟和CD8+ T细胞浸润，并与免疫检查点抑制剂协同作用，突显了其作为ICD模式的潜力[11]、[14]；另一方面，焦亡会在表达GSDME的正常组织中加剧化疗毒性，并在缺氧肿瘤核心中导致免疫抑制性坏死[12]、[15]。癌细胞还通过表观遗传沉默、选择性剪接产生显性负性异构体以及泛素介导的GSDM降解来逃避焦亡[16]、[17]、[18]、[19]、[20]、[21]、[22]、[23]、[24]、[25]、[26]、[27]、[28]、[29]、[30]、[31]。本文综述了最近在癌症治疗中针对焦亡的进展，分析了其依赖于具体环境的角色、分子调节因子、药理诱导剂以及新兴的抑制剂，以减轻毒性。我们批判性地评估了利用焦亡增强抗肿瘤免疫的策略，同时应对其不利影响，最终认为精确调节GSDM对于下一代治疗至关重要。

焦亡的发现

细胞死亡传统上被分为凋亡或坏死。早期研究发现在感染沙门氏菌或志贺氏菌等细胞内病原体时巨噬细胞的死亡具有类似凋亡的形态特征[1]、[2]、[3]、[4]。Hilbi等人基于早期关于沙门氏菌诱导凋亡的观察，证明了caspase-1的关键作用，即沙门氏菌效应因子IpaB能够触发人类细胞中的caspase-1依赖性凋亡

焦亡的特征

理解焦亡的一个关键方面是将其形态特征与其他形式的细胞死亡区分开来。凋亡的特点是细胞收缩、染色质浓缩、核碎片化以及形成膜结合的凋亡小体。这些变化是由于半胱天冬酶切割细胞骨架和核蛋白所致，导致吞噬作用而不伴随炎症[41]、[42]、[43]、[44]。相比之下，焦亡则表现为细胞肿胀并最终

焦亡的激活途径

焦亡的激活途径由多种分子触发因素介导，这些因素选择性地切割并激活GSDM家族的特定成员，最终导致孔的形成和促炎性细胞死亡（图2）。这种机制多样性突显了焦亡的依赖性调节及其在肿瘤学中的治疗潜力。

焦亡的调控机制

焦亡受到多层次调控网络的控制，包括表观遗传、转录后和翻译后水平，肿瘤细胞利用这些机制来逃避溶细胞死亡。表观遗传沉默和增强子失活会抑制GSDM的转录，而选择性剪接会产生影响孔形成的显性负性异构体。翻译后，泛素化、棕榈酰化和蛋白酶降解动态控制GSDM的稳定性和活性。这些逃避机制

焦亡在癌症中的双重作用

焦亡在癌症进展和治疗中具有依赖性作用。最新研究表明，它既能诱导免疫原性肿瘤细胞死亡，也可能导致组织损伤和治疗抵抗。

从分子层面来看，化疗药物激活半胱天冬酶-3，在GSDME的D270位点（人类）或D267/D270位点（小鼠）切割GSDME，将凋亡转化为焦亡，从而通过释放DAMPs和促进CD8+ T细胞浸润来增强抗肿瘤免疫

化疗

多种化疗药物的细胞毒性机制主要依赖于半胱天冬酶-3对GSDME的切割，从而引发焦亡以消除肿瘤细胞（表2）。Wang等人的开创性研究表明，传统化疗药物——包括蒽环类药物（多柔比星）、铂类药物（顺铂、洛铂）、拓扑异构酶抑制剂（依托泊苷、拓扑替康、CPT-11）和DNA插入剂（放线菌素-D、米托蒽醌）——能够重新编程炎症细胞

讨论

在癌症中靶向焦亡的治疗应用已从概念上的可能性发展成为迅速发展的临床前沿。通过化疗、靶向药物、双特异性抗体、递送活性GSDM-NT结构域或表观遗传调节剂的创新纳米平台，战略性地诱导肿瘤细胞焦亡，利用其强大的免疫原性细胞死亡特性，与免疫检查点阻断协同作用，

CRediT作者贡献声明

施芳荣：研究。雷涛：撰写——初稿，概念构思。庄伟豪：研究。徐杰宇：研究。毛世辉：撰写——初稿，研究，概念构思。卢家良：研究。杨海燕：撰写——审稿与编辑，监督，概念构思。董晓武：撰写——审稿与编辑，监督

未引用的参考文献

[57]、[58]、[59]、[60]、[61]、[62]。

伦理批准和参与同意

不适用

发表同意

不适用

数据和材料的可用性

不适用

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

写作过程中使用生成式AI和AI辅助技术的声明

在准备本文时，作者使用了Deepseek工具来提高手稿的可读性和语言表达。使用该工具后，作者根据需要对内容进行了审阅和编辑，并对出版物的内容负全责。

资助

本研究得到了国家自然科学基金（资助编号：82470179）和浙江省重点研发计划（资助编号：2024C03158）的支持，以及Zhejiang Clinovation Pride的支持。

利益冲突声明

作者声明没有已知的可能影响本文工作的财务利益或个人关系。

致谢

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