综述：康布雷斯塔汀A4类似物领域的知名专家：？Π

《European Journal of Medicinal Chemistry》：Who's Who in the Field of Combretastatin A4 Analogues: ?Π

CA-4衍生物的结构-活性关系研究及靶向血管生成治疗进展，重点分析A/B环修饰与连接子优化对微管聚合抑制的影响，总结12组团队研究成果及临床转化挑战。

　　

Olivier Provot | Abdallah Hamze | Mouad Alami

巴黎萨克雷大学，法国国家科学研究中心（CNRS），BioCIS，92290，沙特奈-马拉布里，法国

摘要：

自1989年发现Combretastatin A-4及其卓越的抗肿瘤活性以来，许多药物化学研究小组对该天然分子的结构-活性关系进行了研究。这篇综述总结了12个领先药物化学研究小组在这一领域取得的重大进展。我们通过整理这些团队发现的最相关且具有细胞毒性的分子来组织这篇综述，并将讨论它们的抗肿瘤活性。在文章的最后，我们选出了对CA-4进行的最有效改良，并提出了一些潜在的开发有效且耐受性良好的药物的思路。

引言

1979年，G.R. Pettit与美国国家癌症研究所合作，对南非植物Combretum caffrum进行了全面研究，以寻找新的抗肿瘤化合物。在分离出的成分中，(1)、(2)联苯、二氢菲、菲和芪类化合物中，1989年发现的Combretastatin A-4（CA-4）(3)、(4)被证明最具潜力。CA-4尽管化学结构较为简单，但对多种人类癌细胞系表现出强烈的细胞毒性，其IC₅₀值与鬼臼毒素和Combretastatin A1（CA-1）相当（图1）。

从结构上看，CA-4是一种顺式芪类化合物，其中3,4,5-三甲氧基苯环A环通过Z型乙烯键与3-羟基-4-甲氧基苯环B环相连。其作用机制是通过结合β-微管的秋水仙素位点来阻止微管聚合，其在纯化蛋白质上的IC₅₀值为1-2 μM（^6）。1997年，Dark和Pettit报告称，单次中等剂量的CA-4P（CA-4的水溶性磷酸酯前体药物）以100 mg/kg的剂量（约为最大耐受剂量的10%）给药时，可选择性导致肿瘤血流几乎完全停止。治疗6小时后，功能性血管体积减少了93%，且未对正常组织造成损伤（^8）。这种显著的抗血管效应（^9）导致广泛的出血性坏死和肿瘤体积减少了95%以上。CA-4P在美国和欧盟被批准用于治疗胃肠胰腺神经内分泌肿瘤（NETs）（^10）。因此，CA-4P成为了众多研究的对象，这些研究探讨了其单独使用或与其他抗肿瘤药物联合使用的疗效（^11）、（^12）、（^13）、（^14）。

这一重大发现引发了药物化学家的广泛兴趣，他们开始对CA-4进行广泛的结构-活性关系（SAR）研究。然而，CA-4也存在一些局限性：（）亲水性较差；（）由于合成、储存和给药过程中Z-E型乙烯键的异构化，会产生活性较低的反式异构体（^15）；（）在临床试验中观察到心脏毒性和神经毒性。

本综述将总结自CA-4发现以来对其结构进行的关键改良，重点介绍领先研究人员的贡献。我们将展示大多数改良策略集中在用不可异构化的连接剂替换Z双键、修饰酚环（B环）以及探索A环的替代方案。在可能的情况下，会将这些类似物的细胞毒性与CA-4进行比较。在每张图中，我们用红色标出了最具细胞毒性的化合物。本着“一切以荣誉为先”的原则（^16），这篇综述首先概述了Pettit的开创性工作。

章节摘录

George R. Pettit

G.R. (Bob) Pettit是一位杰出的教授，也是抗肿瘤药物研究领域的领军人物。他于2021年9月21日逝世。他在韦恩州立大学在Carl Djerassi的指导下获得了博士学位。他是美国化学家协会、美国生药学会和纽约科学院的成员。他的传记和科学生涯记录在《与癌症作战：Pettit博士毕生的抗癌探索》（Friesen）一书中。

结论与展望

图35、图36和图37总结了本综述中由选定领先研究人员确定的最高效的A环、B环和连接剂。关于传统3,4,5-三甲氧基苯环A环的改良（图35），只有少数替代方案产生了具有高度细胞毒性的CA-4类似物。可以推测，被证明有效的苯环和杂环（喹啉、吲哚、苯并噻吩）使得相应的类似物能够有效结合微管。

CRediT作者贡献声明

Olivier PROVOT：撰写——原始草稿、方法论、概念构思。Abdallah Hamze：方法论。Mouad Alami：验证、监督、方法论

未引用的参考文献

（42）、（43）、（136）、（161）。

注释

生平简介和照片由选定的研究人员提供。

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

致谢

作者衷心感谢巴黎萨克雷大学和法国国家科学研究中心对这项项目的支持。