《European Journal of Medicinal Chemistry》：Targeting STAT3 in Alzheimer's Disease: Potential Mechanisms and Therapeutic Implications
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阿尔茨海默病（AD）的神经炎症与STAT3信号通路存在复杂关联，其功能呈现细胞特异性：抑制胶质细胞STAT3可缓解炎症，而激活神经元STAT3可能具有神经保护作用。研究系统整合细胞、动物及人类数据，揭示STAT3在Aβ处理、tau磷酸化及突触功能中的多效性，提出精准调控而非完全抑制的AD治疗策略，并强调药物需兼顾血脑屏障穿透性与靶向性。
陈培贤|王瑞|周婷|孙毅|弗兰克·基尔霍夫|苗振远|庄春林
第二军医大学药学院医学与药学基础研究与创新中心（教育部），中国上海国和路325号，200433
摘要
阿尔茨海默病（AD）是全球痴呆症的主要原因，目前尚无能够阻止或逆转进行性神经退行的疾病修饰疗法。慢性神经炎症是AD的核心病理驱动因素，而信号转导子和转录激活因子3（STAT3）已被认为是相关神经炎症和神经退行性过程中的关键但存在争议的中介因子。本文系统探讨了STAT3信号通路与AD病理之间的多方面、细胞类型特异性的关系，重点关注其在神经炎症、淀粉样前体蛋白处理、tau蛋白磷酸化、神经元存活和突触功能中的作用。我们进一步批判性地评估了针对AD中STAT3通路的治疗策略，强调了STAT3作为有前景的生物标志物和可行的药物开发靶点的重要意义。
引言
阿尔茨海默病（AD）是一种复杂的神经退行性疾病，其特征是认知能力逐渐下降和记忆丧失，其主要病理特征是淀粉样β（Aβ）斑块和tau蛋白缠结[1]。神经炎症已成为将这些病理变化与突触功能障碍和神经元死亡联系起来的关键过程，因此迫切需要识别这一过程中的关键分子调控因子[2]。信号转导子和转录激活因子3（STAT3）是一种由细胞因子和生长因子激活的关键转录因子，在中枢神经系统（CNS）中发挥炎症反应、细胞存活和免疫调节的作用[3]。尽管STAT3的失调与AD有关，但现有研究对其作用的理解仍然零散且存在争议，对其在AD病理生理过程中在神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞中的功能缺乏系统的整合。最新研究表明，STAT3在不同细胞类型中表现出不同的效应：在微胶质细胞和星形胶质细胞中抑制STAT3可以减轻神经炎症，而在神经元中选择性激活STAT3可能具有神经保护作用[4]、[5]、[6]、[7]、[8]。然而，调控这些细胞类型特异性反应及其细胞间相互作用的分子机制仍不清楚。鉴于STAT3的复杂性，本文重点探讨了其在AD中的病理生理作用，整合了来自细胞、动物和人类研究的发现，以阐明其在CNS各细胞类型中的多方面功能。通过综合这些分散的证据，我们旨在为识别AD进展标志物和开发基于STAT3的治疗策略提供有针对性的见解。
STAT3信号通路
Janus激酶/信号转导子和转录激活因子（JAK/STAT）信号通路在人类组织和细胞中广泛表达。它是多种细胞因子（包括红细胞生成素、表皮生长因子（EGF）、干扰素（IFN）、白细胞介素（IL）、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）等）信号传导的关键通路[9]。该通路调控细胞增殖、分化、凋亡等基本过程
STAT3信号通路在AD中的作用
根据世界卫生组织（WHO）的最新痴呆症数据，痴呆症已成为全球第七大死亡原因[35]。预计受影响的人数每20年将几乎翻一番，到2030年将达到约6570万人，到2050年将达到1.154亿人[36]。AD是一种进行性神经退行性痴呆症，其特征是记忆和其他认知功能的衰退。患者的生存时间通常在诊断后为3-9年[37]。
用于治疗AD的STAT3信号通路相关调节因子
抑制异常的STAT3激活已被证明是一种有前景的方法，可以减少AD及相关病理模型中的神经炎症、神经元丢失和认知障碍。然而，在CNS中实现针对STAT3的药理靶向效果需要精确的平衡。药物化学家必须设计能够穿过血脑屏障（BBB）的同时具有高选择性的分子，以避免干扰STAT3的基本生理和神经保护功能。
结论
STAT3信号通路在调节AD中的关键细胞间网络中起着关键作用（图3）。虽然小胶质细胞中持续的STAT3激活会导致神经毒性并影响Aβ的清除，但神经元中的基础STAT3活性对于维持代谢稳态和细胞存活至关重要。因此，AD的治疗策略应从完全抑制STAT3转向精确调控。然而，将最初为肿瘤学开发的STAT3抑制剂应用于AD仍需进一步研究
作者贡献声明
庄春林：撰写——审稿与编辑，监督。苗振远：撰写——审稿与编辑。周婷：撰写——初稿。王瑞：撰写——初稿。弗兰克·基尔霍夫：撰写——审稿与编辑。孙毅：撰写——审稿与编辑，撰写——初稿。陈培贤：撰写——审稿与编辑，撰写——初稿
资助
本研究得到了国家自然科学基金（编号82574241、82022065、81703520）、上海曙光计划（编号21SG38）、宁夏重点研发计划（编号2024BEG02012）、银川市科学技术支持项目（编号2024SF047）以及医学与药学基础研究与创新中心（教育部）开放研究基金（编号Y.S.）的资助。F.K.的研究还获得了其他来源的资助。
利益冲突声明
作者声明没有已知的竞争性财务利益或可能影响本文研究的个人关系。
