综述：急性白血病靶向蛋白降解技术的最新进展

《European Journal of Medicinal Chemistry Reports》：Recent Advance in the Targeted Protein Degradation Technology for Overcoming Acute Leukemia

这篇综述系统梳理了靶向蛋白降解（TPD）技术在克服急性白血病（特别是ALL和AML）临床挑战中的最新进展。文章从TPD技术（如PROTAC、分子胶、溶酶体途径降解等）的机制出发，详述了其在靶向LCK、BCL-2、BRD4、STAT3/5、FLT3等关键致癌驱动蛋白方面的应用，并探讨了面临的挑战与未来方向，为开发精准治疗新策略提供了全面的学术视野。

　　

急性白血病：一场针对“不可成药”靶点的攻坚战

急性白血病，包括急性淋巴细胞白血病（ALL）和急性髓系白血病（AML），是一组高度侵袭性的血液恶性肿瘤。尽管治疗手段不断进步，但成人患者和高危亚型患者的预后依然不佳，耐药性是临床上面临的主要挑战。传统的小分子抑制剂往往只是“按住”致病蛋白的功能，而一种革命性的治疗范式——靶向蛋白降解（TPD）技术——则提供了“彻底清除”致病蛋白的新思路。

TPD技术：从“抑制”到“清除”的武器库

TPD技术旨在利用细胞自身的“垃圾处理”系统，特异性地标记并降解致病蛋白。其核心策略主要分为两大类：泛素-蛋白酶体系统（UPS）途径和溶酶体/自噬途径。

• •
  UPS途径的利器：
  • •
    分子胶：这类小分子（如沙利度胺衍生物）本身不直接与E3泛素连接酶或靶蛋白高亲和力结合，却能像“胶水”一样，诱导或稳定E3连接酶与靶蛋白之间的相互作用，从而启动泛素化降解流程。
  • •
    蛋白水解靶向嵌合体：PROTAC是TPD领域的明星分子。它是一种双功能小分子，一头结合靶蛋白，另一头结合E3泛素连接酶，中间由连接链相连。它能将E3连接酶“招募”到靶蛋白身边，为其打上泛素“标签”，进而被蛋白酶体识别并降解。除了经典PROTAC，其变体如光控PROTAC、磷酸酶靶向嵌合体和纳米PROTAC等也在不断发展，以增强特异性、可控性或递送效率。
• •
  溶酶体途径的新军：对于无法通过蛋白酶体降解的大分子复合物或膜蛋白，溶酶体途径提供了替代方案。
  • •
    自噬靶向嵌合体：AUTAC和AUTOTAC等分子通过模拟特定修饰（如S-鸟苷酰化）或桥接自噬受体（如p62），将靶蛋白引导至自噬体，最终在溶酶体中降解。
  • •
    溶酶体靶向嵌合体：LYTAC则专注于细胞外和膜相关蛋白。它一端结合靶蛋白，另一端结合细胞表面的溶酶体靶向受体（如CI-M6PR），促使整个复合物通过内吞作用进入细胞，并被运往溶酶体降解。

直击ALL：降解关键癌蛋白，克服治疗瓶颈

在ALL治疗中，TPD技术被用于靶向多个关键致癌驱动因子。

• •
  靶向LCK：淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶是T-ALL的重要治疗靶点。研究人员基于达沙替尼和CRBN配体，设计出口服生物可利用的LCK-PROTAC（如SJ45566）。与仅抑制活性的达沙替尼相比，这些降解剂能更持久地清除LCK蛋白，在LCK激活的T-ALL细胞系和原代样本中表现出更强的细胞毒性。
• •
  靶向NSD2：组蛋白甲基转移酶NSD2的功能获得性突变与ALL不良预后相关。首个NSD2降解剂MS159以及后续发现的UNC8153、LLC0424等，能有效降低细胞内的NSD2蛋白和H3K36me2表观遗传标记水平，为靶向NSD2依赖性疾病提供了工具分子。
• •
  靶向BCL-2家族：抗凋亡蛋白BCL-X_L是重要靶点，但其抑制剂会导致剂量依赖性血小板减少症。将BCL-X_L/BCL-2双抑制剂ABT-263转化为选择性BCL-X_L降解剂（如DT2216、XZ739）后，在MOLT-4 T-ALL细胞中表现出更强效力，同时对血小板的毒性显著降低，在小鼠模型中有效抑制肿瘤生长且未引起严重血小板减少。
• •
  靶向BRD4：BET蛋白家族成员BRD4是转录调控的关键因子。PROTAC分子ARV-825能快速、高效、持久地降解BRD4，通过抑制c-Myc通路，在T-ALL中显示出治疗潜力。

攻克AML：降解多样靶点，应对复杂异质性

AML具有高度异质性，TPD技术为针对不同驱动突变提供了多样化武器。

• •
  靶向BRD4：BRD4降解剂在AML中研究广泛。基于JQ-1和沙利度胺的PROTAC dBET1和dBET6能有效降解BET蛋白，在原代白血病细胞中诱导比抑制剂更快速、强烈的凋亡反应，并能克服基质细胞介导的耐药。基于不同抑制剂骨架（如ABBV-075）开发的高选择性BRD4降解剂（如B24、GNE-987、BD-9136等）在AML细胞系和小鼠模型中显示出强效的抗增殖和抗肿瘤活性。
• •
  靶向STAT3/5：转录因子STAT3和STAT5的异常激活与AML发生发展密切相关。研究人员开发了基于SH2结构域配体的STAT3 PROTAC降解剂SD-36和SD-91。它们能以纳摩尔浓度选择性降解STAT3（而非其他STAT家族成员），在白血病细胞系和MOLM-16等异种移植小鼠模型中诱导持久的肿瘤消退。同样，选择性STAT5降解剂AK-2292也显示出强大的体内外抗肿瘤活性。
• •
  靶向FLT3：FLT3-ITD突变是AML常见的不良预后因素。基于已上市抑制剂（奎扎替尼、吉瑞替尼、多韦替尼等）设计的FLT3 PROTAC，能有效降解FLT3-ITD突变蛋白，阻断下游信号通路，并在体内外模型中显示出优于其母体抑制剂的抗增殖活性，为克服FLT3抑制剂耐药提供了新策略。

挑战与展望：走向临床的未尽之路

尽管TPD技术在急性白血病中展现出巨大潜力，但其临床转化仍面临诸多挑战。包括靶点与降解机制的不匹配、降解剂分子本身的优化（如选择性、效力、口服生物利用度）、体内递送效率、以及潜在的耐药性产生等。未来，需要跨学科合作，开发更具选择性、强效和生物可利用的降解剂，并深入探索其与现有疗法的联合应用策略。最终，TPD技术有望为急性白血病患者提供全新的精准治疗选择。