《European Journal of Pharmacology》：Amphetamine and Nicotine Reduce Sucrose Self-Administration Independent of Sex
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阿美沙酚和尼古丁通过调节多巴胺系统影响摄食行为，研究显示两药均降低啮齿类动物单糖摄入量，但性别差异不显著。阿美沙酚在低剂量增加摄入，高剂量抑制；尼古丁仅在极高剂量有效。机制可能与奖赏系统调控食欲相关，为肥胖治疗提供新靶点。
Cameron Fulco|Carlos Cordero|Katelyn George|Aaron G. Roseberry
乔治亚州立大学神经科学研究所，亚特兰大，GA 30303
摘要
安非他明和尼古丁是两种被广泛使用和滥用的药物，它们既可用于合法的医疗目的，也常被非法用于娱乐性消费。大量研究表明，这两种药物会减少人类和临床前模型中的食物摄入量。尽管安非他明和尼古丁在正常基线（“稳态”）条件下确实会影响食物摄入，但关于它们对与奖赏相关的（“享乐性”）进食方面的影响的研究却相对较少。此外，这两种药物对行为反应存在性别差异，但目前尚不清楚这些性别差异是否也会体现在它们对进食的影响上。本研究探讨了在固定和递增的强化模式下，尼古丁和安非他明是否以性别依赖的方式调节蔗糖的摄入量。结果显示，安非他明以剂量依赖的方式减少了蔗糖颗粒的操作性摄入，并在自由进食期间降低了急性蔗糖摄入量；而尼古丁仅在较高剂量下才减少了蔗糖的自我摄入，并且在开放场地测试中还影响了运动活动。安非他明和尼古丁的影响在性别上没有差异。总体而言，这些结果表明，这两种药物产生成瘾性和抑制食欲的机制可能有所不同，因此可能是未来肥胖治疗的潜在靶点。
引言
中边缘多巴胺系统是调节奖赏、强化和动机行为的主要神经回路，在进食的中枢调控中起着重要作用（Cannon等人，2004；Fallon等人，2007；Ungerstedt，1971；Volkow和Wise，2005；Wise，2006）。例如，多巴胺会在食物和食物相关线索的作用下增加（Fallon等人，2007；Fuchs等人，2005）；它调节寻找食物的行为（Roitman等人，2004）；并增强美味食物的吸引力（DiFeliceantonio和Berridge，2016）。此外，多巴胺水平必须保持在最佳状态才能促进进食，因为多巴胺缺乏或释放增加都会抑制进食（Heffner等人，1977；Ungerstedt，1971；Zhou和Palmiter，1995）。
尼古丁和安非他明是两种被广泛使用和滥用的药物，它们都作用于中边缘多巴胺系统，并对食物摄入有显著影响（Cannon等人，2004；Dobrzanski和Doggett，1976；Ijomone等人，2014；Sun等人，2014；Winn等人，1982）。安非他明曾是最早用于治疗肥胖的食欲抑制剂之一，但由于其有害副作用和成瘾潜力而被淘汰（St?cescu等人，2020）。尼古丁也被广泛证明可以减少食物摄入（Bellinger等人，2010；Ijomone等人，2014；Levin等人，1987）。与通过多巴胺系统起作用的安非他明不同，尼古丁通过多种机制影响进食行为，包括调节CART（Dandekar等人，2011）、NPY（Chen等人，2007；Frankish等人，1995）、黑皮质素通路（Mineur等人，2011）、内源性大麻素（Bura等人，2010）、CRH（Kamdi等人，2009）和多巴胺（De Biasi和Dani，2011；Grady等人，2007）。虽然安非他明和尼古丁都在自由进食条件下减少了食物摄入，但它们是否影响食物的奖赏性和动机性特征尚不清楚。对于安非他明来说，这个问题尤为重要，因为研究表明它还能促进其他奖赏性刺激，如颅内自我刺激（Wise和Munn，1993）。我们之前的研究表明，安非他明对两种暴食模型具有剂量依赖的双向影响：低剂量会增加蔗糖摄入，而高剂量则会减少摄入。尽管这些研究旨在测试其对进食奖赏方面的影响，但不清楚基础消费行为的变化是否也影响了这些结果。因此，目前尚不清楚安非他明或尼古丁是否也会改变进食的动机性和奖赏性特征。
在进食控制和体重控制以及对滥用药物的反应方面，也普遍存在性别差异（Becker和Hu，2008；Shi和Clegg，2009）。然而，目前尚不清楚安非他明和尼古丁的行为反应性别差异是否也会体现在它们对进食的影响上。在这些研究中，我们使用蔗糖自我给药实验和笼内实验来测试这两种药物在动机性和奖赏性条件下是否会影响蔗糖摄入，以及这些药物在这些实验中对蔗糖摄入的影响是否存在性别差异。
实验部分
动物
所有实验均使用10周大的雄性和雌性C57Bl/6J小鼠（杰克逊实验室，缅因州巴港）。小鼠在12:12的光暗周期下饲养，整个研究期间可自由获取标准饲料（3.36 kcal/g，Rodent Laboratory Chow 5001）和水，测试期间除外。所有实验均在黑暗阶段开始进行。所有方案和程序均得到了乔治亚州立大学动物护理和使用委员会的批准。
操作室蔗糖自我给药
我们首先测试了安非他明或尼古丁是否在FR3强化模式下影响蔗糖的自我给药。结果表明，安非他明以剂量依赖的方式减少了蔗糖的自我给药，雄性和雌性之间没有差异（图1）。对获得的蔗糖颗粒总量和消耗量的分析显示，剂量（F(4,64)=59.941，p<0.001）和性别（F(1,16)=6.826，p<0.05）有显著的主效应，但剂量与性别的交互作用不显著（F(4,64)=0.813，p=0.521）。
讨论
在这些研究中，我们测试了安非他明和尼古丁是否在操作室自我给药、笼内自由给药和自由摄入模型中减少了蔗糖摄入，并确定了它们的影响是否存在性别差异。安非他明在所有三种模型中都表现出强烈的剂量依赖性效应，能够减少蔗糖的自我给药。相比之下，只有最高剂量的尼古丁减少了蔗糖的自我给药和自由摄入。
作者贡献声明
Carlos Cordero：方法学、研究。Cameron Fulco：写作——审稿与编辑、初稿撰写、方法学、研究、数据分析、概念化。Aaron Roseberry：写作——审稿与编辑、监督、资源协调、项目管理、方法学、资金申请、数据分析、概念化。Katelyn George：方法学、研究
资助
这些研究的资金由NIH提供（项目编号：1R01DK115503，资助对象：AGR）。
