结直肠癌（CRC）是最常见和最致命的恶性肿瘤之一，对癌症相关死亡率有显著贡献。2020年，CRC是第三大常见诊断癌症，约占新诊断病例的3%和所有癌症相关死亡的10.9%[1, 2]。炎症性肠病（IBD）是一种持续的、反复发作的炎症性疾病，影响胃肠道，包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）。IBD是CRC的公认风险因素，其恶性转化的中位时间约为15-20年[3, 4]。结肠炎相关癌症（CAC）是CRC的一个次要亚型，占CRC病例的2%。然而，10%-15%的IBD患者最终会发展为CAC，使其成为慢性IBD患者中最常见和最严重的并发症之一。CAC是由长期慢性肠道炎症引起的反复黏膜刺激引发的。诊断往往很困难，大多数确诊病例已经处于中期或晚期。与散发性结直肠癌相比，CAC表现出更高的恶性程度、更强的侵袭性和更大的转移潜力。因此，治疗结果和预后明显较差。除了对身体健康的严重损害外，CAC还会带来巨大的心理压力和经济负担，导致患者生活质量显著下降[5]。
CAC的确切发病机制尚不清楚。然而，越来越多的证据表明IBD与结直肠癌风险增加之间存在强烈关联[6]。研究表明，炎症微环境是CAC进展的关键因素，这一过程被称为“炎症诱导的致癌作用”[7]。在肠道炎症条件下，肠道黏膜上皮的低度异型增生会发展为高度异型增生，最终导致侵袭性癌变，形成“炎症-异型增生-癌变”通路[8]。这一机制通过炎症反应触发多种信号转导通路，影响细胞生长、分化和存活，最终导致肿瘤发展。CAC的独特特征包括各种免疫细胞和基质细胞的招募和失调，这使其与其他疾病区分开来[9, 10]。
为了防止IBD在反复炎症刺激下发展为CAC，药物干预至关重要。糖皮质激素、美沙拉嗪和免疫抑制剂在诱导或维持炎症缓解方面效果显著[11]。然而，各种药物在预防结肠炎症转化为癌症方面的有效性仍存在争议。目前，可用于CAC预防的成熟且安全的药物仍然非常有限[3]。因此，积极研究CAC的发病机制并开发新的治疗策略对其预防和治疗具有重要意义。
近年来，针对环状GMP-AMP合成酶（cGAS）-干扰素基因刺激因子（STING）通路的抑制剂的新兴作用受到了越来越多的关注。cGAS-STING通路是先天免疫中的关键信号级联反应，由细菌或自身DNA触发。激活后，它会诱导下游炎症反应，促进多种疾病的病理进展[12]。细胞损伤和应激后，线粒体DNA（mtDNA）释放到细胞质中，通过cGAS激活STING信号通路，导致全身免疫反应和器官功能障碍[13]。值得注意的是，最近的研究强调了cGAS-STING信号通路在结肠炎和CLP诱导的致命性败血症中的作用[14, 15, 16]。一些研究还报告称，在活动性UC患者和多灶性结肠炎的小鼠模型中，单细胞RNA测序数据显示cGAS、STING、TBK1、IRF3、I型IFN和干扰素刺激基因（ISG）的表达上调。STING缺陷显著减轻了小鼠的肠道炎症，而STING激动剂则加剧了结肠炎。在Lysm和CD11c细胞中特异性删除STING可以改善AOM/DSS诱导的CAC[15, 17, 18, 19]。这些发现突显了cGAS-STING信号转导作为推进UC安全有效治疗的潜在治疗靶点的重要作用。
Pyroptosis是一种新发现的程序性细胞死亡类型，分为两种不同的通路：依赖caspase-1的典型炎性体通路和依赖caspase-4/5/11的非典型炎性体通路[20]。这种裂解形式的细胞死亡是一种有益的细胞机制，用于清除受感染的细胞[21, 22]。然而，在受感染的组织中，不受控制的炎症反应可能导致严重的组织损伤，加速疾病进展，这是pyroptosis的副作用[23]。因此，一些研究人员认为pyroptosis是一种与各种炎症状况相关的促炎性程序性细胞死亡。GSDMD依赖的pyroptosis与肿瘤发展密切相关，不仅限于CRC[24]。研究表明，在CAC模型中，Gsdme?/?小鼠的体重减轻和结肠缩短程度低于WT小鼠。在AOM/DSS处理过的WT小鼠中，抗高迁移率组蛋白1（HMGB1）抗体治疗减少了肿瘤数量和大小、ERK2/1的激活以及核抗原的表达。这些发现表明，GSDME介导的pyroptosis通过释放HMGB1促进了CAC的发展[25]。此外，凋亡素诱导pyroptosis并显著抑制肿瘤生长。体外实验中，GSDME敲除使凋亡素诱导的细胞死亡从pyroptosis转变为凋亡[26]。如前所述，GSDME是pyroptosis的关键调节因子，在其激活和进展中起关键作用。这些研究进一步阐明了pyroptosis在CRC中的假定机制和功能。因此，这些结果可能为改善CRC的治疗和预后提供有希望的方法。
在这项研究中，使用DSS和AOM刺激建立了UC和CAC的小鼠模型。该模型通过H&E染色、Masson染色、AB-PAS染色、ELISA检测等进行了验证。此外，使用qRT-PCR和免疫组化方法检测了模型小鼠中关键分子的表达水平。基于小鼠CAC模型，将STING抑制剂和激动剂与H&E染色、Masson染色、AB-PAS染色和ELISA检测结合使用，以探讨关键分子表达水平对小鼠CAC进展的影响。最后，在小鼠UC类器官模型中，将STING激动剂与NLRP3抑制剂结合使用，并通过Western blot、CCK-8检测、免疫荧光染色和肠道通透性测试来研究pyroptosis在CAC发展中的调控机制。
