《International Journal of Biological Macromolecules》：Hyaluronic acid–based in situ injectable crosslinked hydrogels as next-generation vitreous substitutes: A review
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在位交联透明质酸水凝胶作为新型玻璃体替代物的研究进展，重点分析其材料设计、交联机制及临床转化潜力。相较于传统气体和硅油材料，水凝胶能模拟天然玻璃体的光学透明性、粘弹性及生物相容性，其中在位交联技术通过微流控辅助前体制备和标准化体外测试流程提升性能。研究揭示化学交联的透明质酸系统在动物模型中表现出优异的长期稳定性，但需解决交联动力学调控、术后定位需求及生物降解平衡等问题，未来需加强生理相关性眼模型构建和转化医学路径优化。
作者：Barbora Kamenická、Patrik Rajs、Miroslav Veith、Petr Klusoň
机构：捷克科学院化学过程基础研究所，地址：Rozvojová 2/135，165 00，布拉格，捷克共和国
摘要
在玻璃体视网膜手术中，替代天然玻璃体仍然是一个尚未解决的重大需求。目前使用的填充剂（如气体和硅油）虽然能提供机械支撑，但无法模拟天然玻璃体的光学、粘弹性和生物功能，并且存在显著的临床局限性。因此，可注射水凝胶成为有前景的替代方案，尤其是那些能够在玻璃体腔内直接形成网络的水凝胶。本综述重点分析了原位形成的水凝胶玻璃体替代物，特别是基于透明质酸（HA）的系统，这些系统目前是最先进且具有转化潜力的候选者。我们采用了一种结构化的筛选策略，主要关注能够在体内原位凝胶化的基于HA的水凝胶，并辅以一些代表性的非HA系统进行对比分析。这种框架有助于明确区分预先凝胶化和原位凝胶化的方法，并突出了原位网络形成的附加价值。除了材料组成和交联化学外，该综述还整合了来自失败案例的转化见解、当前的临床和监管考虑以及方法学挑战。特别强调了新兴的工艺创新，包括微流控辅助的前体制备、标准化的体外测试流程以及生理相关的眼模型。通过综合材料设计、凝胶化机制、加工策略和转化要求，本综述阐明了为什么基于HA的原位交联水凝胶目前是下一代玻璃体替代物的领先方向，同时指出了实现成功临床转化所需的关键差距和未来研究重点。
引言
需要平坦部分玻璃体切除术（PPV）的后段疾病不可避免地涉及去除天然玻璃体，这就需要一种临时或永久性的眼内替代物[1]、[2]。目前使用的填充剂（包括气体和硅油）虽然能提供对视网膜的机械支撑，但本质上是被动材料，无法模拟玻璃体的复杂物理化学或生物功能，并且存在诸如术后定位要求、乳化现象、继发性青光眼、白内障进展以及在硅油情况下需要额外手术等明显的临床局限性[3]、[4]、[5]。
由于其高含水量、光学透明性和可调的粘弹性特性，水凝胶成为玻璃体替代物的特别有吸引力的候选材料[6]。重要的是，水凝胶可以被设计成更接近后段的柔软湿润环境，同时能够合理控制其机械行为、降解过程和生物相互作用。与传统填充剂不同，基于水凝胶的系统还可以在一个可注射的平台上整合额外的功能，例如抗氧化保护或持续的药物释放[7]。
在各种水凝胶策略中，原位形成的交联水凝胶是一个独特且日益突出的类别[8]、[9]。这些系统以低粘度的前体溶液形式给药，在玻璃体腔内直接形成网络，从而可以通过小口径导管实现微创给药并实现均匀的空间填充。原位凝胶化不是一种单一的交联机制，而是一种应用方式，包括在生理条件下发生的化学和物理网络形成过程。与可能在注射过程中破碎或无法完全适应玻璃体腔的预先形成的水凝胶相比，原位系统具有更好的手术操作性，并且可以调整凝胶化动力学以适应临床需求[9]。
在这方面，基于HA的水凝胶尤为值得关注。HA是天然玻璃体的组成部分，具有内在的生物相容性、优异的光学性能以及与眼部组织的良好相互作用[10]。通过对HA进行化学修饰，可以通过温和的无催化剂反应实现可控的交联，从而精确调节凝胶化时间、机械性能和降解行为。这些特点使得基于HA的原位水凝胶成为临床前玻璃体替代物研究的前沿，多个系统在体内表现出长期的稳定性和视网膜功能的保持[10]。
同时，文献中也描述了一些可注射或微创的水凝胶系统，包括预先形成的或弱交联的水凝胶，它们并不真正发生原位网络形成[7]。这些系统也为材料性能和生物相容性提供了宝贵的见解，然而，它们的手术行为和转化潜力可能与真正原位交联的水凝胶有所不同。
本综述重点分析了能够在玻璃体腔内原位形成网络的药物注射型水凝胶替代物，特别是基于HA的系统。这些系统最符合关键的临床要求，包括微创给药、均匀的腔体填充、可调的凝胶化动力学和长期的生物相容性。选定的可注射但预先形成的基于HA的水凝胶在同一聚合物家族中进行比较，同时包括少量代表性的非HA系统作为对比参考。
与现有的系统性综述[7]、[8]、[9]、[11]、[12]不同，本综述采用了比较和转化的角度，强调了为什么基于HA的原位交联水凝胶目前是未来玻璃体替代物的最有前景的方向。除了材料化学和生物性能外，本综述还探讨了新兴的制备和给药概念，包括微反应器和微流控辅助的前体制备，以解决混合、可重复性和凝胶化控制等持续存在的挑战。通过整合材料设计、交联机制和加工策略，本综述阐明了当前的进展，指出了未解决的挑战，并为下一代水凝胶玻璃体替代物提出了合理的设计原则。
需要玻璃体替代的临床指征
天然玻璃体是一种透明的胶状基质，占据了眼睛体积的约80%，在维持光学清晰度、视网膜支撑和眼内稳态方面起着关键作用。其高度水合的胶原-透明质酸网络提供了粘弹性阻尼，稳定了眼球运动中的视网膜，并促进了营养物质、代谢物和信号分子在后段的运输[1]、[13]。
随着年龄的增长，玻璃体会发生...
当前玻璃体替代物的局限性
基于上述临床背景，目前使用的玻璃体替代物的局限性变得越来越明显[21]。气体和硅油主要作为被动机械填充剂使用，无法恢复天然玻璃体的光学、粘弹性和生物功能[3]、[17]、[21]。尽管气体具有自吸收特性，但它们仍然需要严格的术后定位要求，并会导致暂时的视力障碍。硅油...
水凝胶在眼科的应用
水凝胶是三维的、遇水膨胀的聚合物网络，由于高含水量、可调的物理化学性质以及模拟细胞外基质的潜力，在生物医学研究中受到了广泛关注。水凝胶通常由预先合成的聚合物制成，经过交联和凝胶化形成稳定的三维网络。聚合、交联和凝胶化是不同的过程...
原位可注射交联水凝胶
有三种策略可以在玻璃体腔内实现原位交联；见图2。在第一种方法（1）中，聚合物溶液和交联剂依次注射，使成分在体内混合并直接开始凝胶化[28]。这种方法降低了过早交联的风险，但需要精确的手术操作以确保均匀分布。另一种方法是（2），将聚合物和交联剂或其他聚合物的均匀混合物...
比较展望、观点和转化启示
基于前面提到的材料特异性分析，本节整合了比较证据、转化启示和临床观点，以确定未来玻璃体替代物的最有前景的方向。
持续的药物释放
水凝胶不仅可以用作玻璃体替代物，还可以作为持续眼内药物释放的平台，为治疗后段疾病开辟了新的治疗途径[39]。特别是对于慢性视网膜疾病，如新生血管性年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜病变和葡萄膜炎，需要反复进行玻璃体内注射，这给患者带来了累积的风险和负担。多功能水凝胶提供了减少...
微流控作为创新工具
可注射系统的原位凝胶化通常通过台式实验（例如小瓶翻转、流变学测试）和体外眼模型进行评估，随后在动物体内进行测试。这些方法评估了凝胶化动力学、自愈能力和注射性能。然而，这些方法往往耗时且无法准确模拟动态的眼部环境。微流控设备（微反应器和微混合器）为...
转化路线图和方法学基准
原位交联水凝胶的成功临床转化不仅需要创新的化学方法，还需要一个系统性的路线图，将材料科学与监管、外科和临床视角结合起来；见图6。开发通常分为明确的阶段：体外测试凝胶化动力学、光学清晰度、细胞相容性和降解特性；小型动物模型（通常是兔子或啮齿动物）用于确定短期至中期的安全性...
结论
原位交联水凝胶作为玻璃体替代物的发展代表了生物材料科学和眼科手术中最动态的交叉点之一。过去十年间，研究从简单的物理交联聚合物发展到能够复制天然玻璃体光学、机械和生化功能的化学和多功能工程系统。其中最有前景的候选者是基于HA的水凝胶，通常经过巯基修饰...
CRediT作者贡献声明
Barbora Kamenická：撰写——初稿、可视化、研究、概念化。Patrik Rajs：撰写——审阅与编辑、验证、概念化。Miroslav Veith：撰写——审阅与编辑、监督。Petr Klusoň：撰写——审阅与编辑、监督。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。
致谢
作者感谢捷克科学院化学过程基础研究所的支持。
