肝脏转录组测序有助于遗传性肝病的分子诊断

《Hepatology》：Liver transcriptome sequencing contributes to the molecular diagnosis of genetic liver diseases

该研究揭示肝星状细胞（HSC）在两种纤维化模型中具有相反作用：CCl?诱导的模型中HSC活化促进纤维化，而代谢功能障碍相关模型（MASH）中HSC维持稳态。通过基因测序和动物实验发现ECM1调控HSC静息，特异性过表达ECM1可抑制CCl?纤维化。人类活检显示ECM1表达与纤维化分期负相关。该发现提示HSC靶向治疗需根据病因而异，盲目清除可能有害。

摘要 通俗语言总结

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背景与目的：

肝星形细胞（HSC）的激活是肝纤维化的核心机制，但新的证据表明HSC也具有维持自身稳态的功能。我们比较了在实质损伤（由CCl?诱导）和代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎（MASH；胆碱缺乏的高脂饮食，CD-HFD）两种情况下HSC的功能，并确定了能够保护HSC稳态功能的治疗靶点。

方法与结果：

我们在活跃的纤维化过程中对Lrat-iDTR小鼠进行了可诱导的HSC清除实验。通过多参数分析评估了HSC在两种已建立的纤维化模型中的作用，重点探讨了肌成纤维细胞的起源以及再生和导管反应的变化。来自人类活检的RNA测序结果验证了这些机制。在CD-HFD模型中，HSC的清除不仅加剧了MASH症状，还增加了PDGFRα?门脉纤维细胞衍生的α-SMA?肌成纤维细胞的数量，损害了肝细胞功能（包括代谢分区和再生能力），并增强了导管反应。相反，在CCl?模型中，HSC的清除虽然减少了纤维化，但没有影响肝脏的再生或代谢分区。值得注意的是，在MASH相关的HSC中，85.5%的静息HSC相关基因仍然保持上调状态，而在CCl?诱导的纤维化中则没有这种现象。随后的RNA测序和体内研究确定了细胞外基质蛋白1（ECM1）是调控HSC静息状态的主要因子，而HSC特异性的ECM1过表达能够抑制CCl?诱导的纤维化。在人类活检样本（MASH、HBV、PBC、PSC）中，ECM1的表达与纤维化程度呈负相关。

结论：

HSC的功能取决于疾病的具体类型：在伴有中度炎症的MASH中，HSC维持着稳态；而在严重的CCl?诱导的损伤中，活化的HSC会促进纤维化进程。ECM1有助于维持HSC的静息状态并促进纤维化的消退。基于广泛清除HSC的抗纤维化疗法可能具有潜在的危害性。

通俗语言总结：本研究探讨了肝星形细胞（HSC）在肝纤维化中的作用，比较了它们在两种模型中的功能：实质损伤和代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎（MASH）。在MASH中，HSC的清除会加重肝脏病变，增加肌成纤维细胞的数量并损害肝细胞功能；而在实质损伤中，HSC的清除可以减轻纤维化，而不影响肝脏的再生或代谢分区。RNA测序发现细胞外基质蛋白1（ECM1）是调控HSC静息状态的关键因子，HSC特异性的ECM1过表达能够抑制CCl?诱导的纤维化。研究结果表明，HSC具有疾病特异性的功能，针对HSC的疗法需要谨慎设计，因为无差别的清除可能会带来不良后果。

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