综述：外泌体与胆管癌：机制、诊断与治疗前景

《Frontiers in Immunology》：Exosomes and cholangiocarcinoma: mechanisms, diagnostic, and therapeutic perspectives

【字体：大中小】 时间：2026年03月20日 来源：Frontiers in Immunology 5.9

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　　本文系统回顾了外泌体在胆管癌（CCA）中的研究进展。外泌体作为细胞间通讯的关键介质，其携带的特定蛋白（如Cripto-1、Claudin-3）和核酸（如miRNA、circRNA）是极具潜力的液体活检生物标志物，可显著提高CCA的早期诊断水平。同时，文章重点探讨了外泌体在CCA发生、免疫逃逸和耐药性中的作用，并展望了工程化外泌体作为药物递送载体和免疫治疗平台的应用前景，为这种高致死性恶性肿瘤的诊断与治疗提供了新思路。

胆管癌（Cholangiocarcinoma, CCA）是一种起源于胆道上皮的高度恶性肿瘤。因其侵袭性强、临床表现晚，诊断和治疗面临巨大挑战。患者的五年生存率极低，迫切需要寻找新的生物标志物和治疗策略。近年来，外泌体（Exosomes）——一种由大多数细胞分泌的细胞外囊泡——因其在细胞通讯、肿瘤发生发展和免疫调节中的关键作用，在CCA研究领域受到了广泛关注。

外泌体在CCA发病机制中的作用

外泌体是直径30-150纳米的微小囊泡，其形成始于细胞膜内陷形成早期内体，进一步成熟为晚期内体。晚期内体膜内陷产生腔内囊泡，包含这些囊泡的结构被称为多囊泡体。最终，多囊泡体与细胞膜融合，将腔内囊泡释放到细胞外空间，即成为外泌体。

外泌体表面表达特定标志物（如CD63、CD9、CD81），其内部包裹着蛋白质、脂质、DNA、RNA等多种功能性“货物”，这些货物反映了亲本细胞的状态，并能被递送到受体细胞，从而影响后者的生物学功能。

在CCA中，外泌体携带的各种“货物”被证明是驱动肿瘤进展的关键。这些货物主要包括：

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蛋白质：如FZD10、GAS2L3、BMI1等，可分别激活Wnt信号通路、促进成纤维细胞迁移、通过自分泌/旁分泌机制促进CCA增殖和转移。
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非编码RNA：
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  microRNA (miRNA)：这是CCA外泌体中研究最深入的一类。其中，致癌性miRNA（如miR-182/183-5p、miR-205-5p、miR-141-3p）通过调节上皮-间质转化（EMT）、肿瘤干细胞特性、血管生成和介导化疗耐药（如对吉西他滨耐药）等多种机制驱动CCA进展。相反，抑癌性miRNA（如miR-30e、miR-206、miR-34c）则能抑制CCA细胞的增殖、侵袭和迁移。
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  长链非编码RNA (lncRNA)：如LINC01812、LINC00152、TTN-AS1等，主要作为致癌驱动因子，通过诱导M2巨噬细胞极化、促进CCA细胞增殖迁移等方式发挥作用。
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  环状RNA (circRNA)：如circ-CCAC1、circ-0000284、circ_0020256等，通常通过“海绵吸附”特定miRNA的机制，上调促癌靶基因表达，从而促进血管生成、细胞增殖和侵袭。
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脂质：与正常胆管细胞来源的外泌体相比，肝内CCA（iCCA）来源的外泌体中所有检测到的鞘脂水平均降低。iCCA外泌体可诱导单核细胞表达促炎细胞因子。

外泌体在CCA肿瘤微环境、免疫逃逸和耐药性中的作用

CCA肿瘤微环境（TME）是一个高度纤维化、免疫抑制的环境，外泌体是其中细胞间通讯的核心介质。

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重塑肿瘤微环境：CCA细胞来源的外泌体可以诱导巨噬细胞向M2型极化，并调节成纤维细胞的募集、活化和迁移。反过来，肿瘤相关巨噬细胞（TAM）和癌症相关成纤维细胞（CAF）来源的外泌体又能促进CCA细胞的恶性进展。此外，间充质干细胞（MSC）和骨髓干细胞（BMSC）来源的外泌体对CCA的作用具有双重性，既可促进肿瘤生长，在特定条件下也能抑制肿瘤进展。
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介导免疫逃逸：外泌体在CCA免疫逃逸中扮演重要角色。例如，CCA外泌体可以降低细胞因子诱导的杀伤（CIK）细胞活性。外泌体表面的程序性死亡配体1（PD-L1）能够抑制T细胞功能，并与抗PD-L1抗体结合，这可能是导致免疫检查点抑制剂（ICI）耐药的原因之一。
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导致化疗耐药：肿瘤细胞来源的外泌体可通过传递miR-210抑制RECK表达，从而促进CCA细胞的生长、转移和吉西他滨化疗耐药。外泌体热休克蛋白90（HSP90）可稳定突变型KRAS，帮助癌细胞在化疗压力下存活。

外泌体在CCA中的临床应用前景

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作为诊断生物标志物：外泌体液体活检（血液、胆汁）为CCA早期诊断提供了丰富来源。外泌体“货物”组合（如蛋白Cripto-1、Claudin-3；RNA如miR-200c-3p、特定circRNA）在区分CCA患者与健康对照方面显示出高准确性，通常优于CA19-9等传统标志物。例如，基于胆汁外泌体中三个circRNA（hsa-circ-0000367等）的诊断评分，其曲线下面积（AUROC）高达0.947。
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作为治疗应用：
1. 1.
  外泌体介导的药物递送：外泌体的生物相容性和货物保护能力使其成为理想的药物载体。临床前研究显示，装载了紫杉醇（PTX）、吉西他滨或5-氟尿嘧啶（5-FU）的MSC来源外泌体，能提高药物在肿瘤部位的积累并克服耐药性。装载miR-195的成纤维细胞来源外泌体在CCA大鼠模型中能缩小肿瘤并提高生存率。
2. 2.
  外泌体作为靶向治疗：改造外泌体可用于调节肿瘤微环境。例如，抑制巨噬细胞中外泌体miR-183-5p可恢复PD-L1表达，有望克服肝内CCA的免疫治疗耐药。用麝猫后睾吸虫（Opisthorchis viverrini）外泌体接种疫苗，能在仓鼠模型中激发保护性免疫力，降低CCA发病率。
3. 3.
  基于外泌体的免疫治疗：改造外泌体可作为肿瘤抗原或免疫调节分子的载体，用于癌症免疫治疗。例如，装载了CCA抗原的树突状细胞（DC）来源外泌体可诱导抗原特异性T细胞反应。表达抗PD-L1抗体的工程化外泌体在临床前模型中能恢复T细胞活性。