《Frontiers in Immunology》：The metabolic environment within solid tumors drives a complex crosstalk between macrophages and NK cells
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这篇综述深入探讨了实体肿瘤的代谢微环境（TME）如何通过关键代谢压力（如葡萄糖剥夺、缺氧、乳酸积累、脂质代谢改变等）重塑NK细胞功能与巨噬细胞极化，进而调控二者间复杂的相互作用网络。文中详述了由此产生的免疫抑制或协同抗肿瘤反应，并展望了以代谢通路为靶点、旨在恢复NK细胞功能和重编程巨噬细胞的新型治疗策略，为改善实体肿瘤免疫治疗疗效提供了新的思路。
在对抗癌症的战场上，我们的身体并非毫无防御。自然杀伤（NK）细胞和巨噬细胞是先天免疫系统的两大主力军，它们本应协同作战，识别并清除肿瘤细胞。然而，实体肿瘤却并非不设防的孤岛，它们构建了一个异常恶劣且充满挑战的“内部环境”——肿瘤微环境（TME）。这个环境的独特之处在于其深刻的代谢重编程，它如同一套精密的“枷锁”，不仅分别限制着NK细胞和巨噬细胞的功能，更深刻地扭曲了二者之间的沟通与合作，最终导致免疫系统失效，肿瘤得以生长和逃逸。
代谢竞争：TME中的核心调控者
实体肿瘤的TME以对葡萄糖、氨基酸、脂肪酸和氧气等关键营养物质的激烈竞争为特征。快速增殖的肿瘤细胞表现出极高的葡萄糖摄取和糖酵解能力（即瓦博格效应），常常“掠夺”本应供给免疫细胞的养分。对于NK细胞而言，葡萄糖剥夺会抑制其关键的代谢调控枢纽——雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号，导致细胞毒性、干扰素-γ（IFN-γ）产生和抗肿瘤效能全面下降。与此同时，巨噬细胞也通过氨基酸竞争参与免疫抑制。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）高表达的精氨酸酶-1（ARG1）会耗竭微环境中的精氨酸，而这不仅是NK细胞增殖所必需，也是巨噬细胞发挥杀伤作用的效应分子一氧化氮（NO）的合成底物。此外，色氨酸的异常分解代谢也通过吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）等途径营造出抑制性的代谢氛围。这些由营养竞争驱动的通路共同构成了一张代谢互作的网络，肿瘤细胞通过垄断资源，逐步将巨噬细胞和NK细胞“改造”为非细胞毒性、免疫抑制的状态。
葡萄糖剥夺与免疫抑制极化
葡萄糖是细胞的核心能量来源。在TME中，肿瘤细胞主导的葡萄糖剥夺对免疫细胞具有双向影响。一方面，它直接抑制NK细胞的糖酵解，进而削弱其功能。另一方面，低葡萄糖环境有利于巨噬细胞向M2型（促肿瘤表型）极化。这些M2样TAMs随后分泌转化生长因子-β（TGF-β）和白介素-10（IL-10）等免疫抑制性细胞因子，直接压制NK细胞的活性，形成恶性反馈循环。研究表明，M1型（抗肿瘤）巨噬细胞依赖增强的糖酵解和磷酸戊糖途径来有效激活和促炎，而M2型巨噬细胞则更依赖线粒体代谢和三羧酸循环，并通过增加脂肪酸氧化来发挥免疫抑制和促转移功能。
缺氧诱导的NK细胞活性抑制
大多数实体肿瘤存在紊乱的血管化和高耗氧，导致持续性或间歇性缺氧区域形成。缺氧通过激活缺氧诱导因子（HIFs，特别是HIF-1α）来影响免疫细胞。对NK细胞而言，缺氧倾向于增加抑制性分子的表达，下调NKp30、NKp46、NKG2D等激活受体，并改变与免疫调节功能相关的基因，导致效应功能全面降低。同时，缺氧通过HIF-1α信号促进巨噬细胞向M2样、促肿瘤表型分化。这些M2巨噬细胞释放高水平的IL-10，抑制NK细胞激活和IFN-γ产生。此外，TAMs释放的血管内皮生长因子（VEGF）会加剧缺氧，驱动异常血管生成，从而建立起一个缺氧促进免疫抑制、免疫抑制又加重缺氧的恶性循环。
乳酸积累与M2极化
肿瘤细胞的代谢重编程产生过量的乳酸。乳酸会抑制NK细胞的细胞毒性，降低其颗粒酶含量和细胞因子产生能力，并通过抑制活化T细胞核因子（NFAT）的活性来损害IFN-γ的转录。同时，乳酸是强有力的巨噬细胞M2极化驱动因子。乳酸刺激下的M2型巨噬细胞进而释放更多的前列腺素E2（PGE2）和IL-10等免疫抑制物质，形成一个乳酸驱动的反馈环，持续维持促肿瘤的巨噬细胞表型并抑制NK细胞功能。
氨基酸竞争与细胞因子调节
TME中关键氨基酸如精氨酸、谷氨酰胺的耗竭同时影响NK细胞和巨噬细胞。精氨酸的缺失直接削弱了M1巨噬细胞通过诱导型一氧化氮合酶（iNOS）产生NO这一关键的杀瘤机制。同时，应对氨基酸缺乏的巨噬细胞可能提升IL-10等免疫抑制性细胞因子的释放，进一步妨碍NK细胞活动。氨基酸竞争从而将两种细胞类型推向免疫抑制状态，破坏了有效的抗肿瘤免疫。
腺苷积累与抑制性反馈
缺氧促进ATP和腺苷一磷酸（AMP）释放，并被外核苷酸酶转化为腺苷。TME中高水平的腺苷通过结合A2A受体抑制NK细胞毒性，减少IFN-γ和细胞毒性颗粒的产生。腺苷也刺激巨噬细胞M2极化，进而促进更多的腺苷生成，形成一个富含腺苷的、免疫抑制性的反馈环境，持续抑制NK细胞功能。
脂质代谢
异常的脂质代谢是TME的另一个关键特征。肿瘤细胞通过上调CD36等脂肪酸转运蛋白来竞争摄取脂质。在巨噬细胞中，CD36介导的脂肪酸摄取加快，导致脂质积累和脂肪酸氧化（FAO）增强，这驱动了STAT6信号通路，决定了TAMs的免疫抑制功能。由FAO依赖的TAMs创造的脂质富集环境深刻影响邻近的NK细胞。生理上倾向于糖酵解的NK细胞，在脂质过载的TME中会发生细胞内脂质堆积、线粒体压力和mTOR信号受损，最终导致IFN-γ合成和细胞毒性活动能力下降。TAM介导的脂质重塑从而在代谢上限制了依赖糖酵解的NK细胞，增强了实体肿瘤中的免疫抑制。
代谢调控的可溶性因子：NK与巨噬细胞的对话
巨噬细胞分泌的细胞因子是调节NK细胞功能的关键媒介。例如，巨噬细胞分泌的白介素-12（IL-12） 能强力促进NK细胞的IFN-γ合成、增殖和细胞毒性。而NK细胞产生的IFN-γ又可反馈激活巨噬细胞，使其向促炎的M1表型极化，增强吞噬肿瘤细胞的能力，形成正向的免疫增强循环。白介素-15（IL-15） 作为“启动因子”，由巨噬细胞反式呈递，对NK细胞的存活、增殖、代谢适应性和细胞毒性至关重要。
相反，IL-10 和 TGF-β 是主要的免疫抑制性细胞因子。TAMs分泌的IL-10通过激活STAT3信号，抑制巨噬细胞的抗原提呈能力和促炎因子释放，并直接抑制NK细胞活性。TGF-β则能下调NK细胞表面的激活受体（如NKG2D、NKp30），抑制其功能，同时促进巨噬细胞向M2型极化。这些抑制性因子共同营造了一个有利于肿瘤免疫逃逸的微环境。
细胞间直接接触：受体-配体的握手
除了可溶性因子，NK细胞与巨噬细胞通过表面受体-配体的直接接触进行精细调控。例如，M1型巨噬细胞高表达Qa-1b，通过与NK细胞上的抑制性受体NKG2A/CD94结合，保护自己免受NK细胞攻击。而M2型巨噬细胞则可能利用HLA-E与NKG2A/CD94的相互作用，不仅自我保护，还诱导NK细胞产生TGF-β和IL-10等抑制性因子。另一方面，NKG2D-NKG2D配体的相互作用通常在NK细胞和M1型巨噬细胞间建立正向反馈，增强双方的抗肿瘤活性。此外，DNAM-1/CD226 与巨噬细胞上的CD155/CD112结合，以及LFA-1与ICAM-1的结合，都对促进NK细胞粘附、活化和杀伤功能至关重要。巨噬细胞还能通过Dectin-1受体识别肿瘤特异性糖链，触发IRF5-INAM信号轴，以接触依赖的方式强力激活NK细胞。
空间关系：距离决定命运
TME中的空间布局显著影响免疫反应的功能调控。细胞间的邻近性便于直接相互作用和旁分泌信号传递，从而调节免疫激活、抑制和组织重塑过程。代谢压力源（如缺氧、营养剥夺）对免疫细胞定位和功能的影响，高度依赖于这种距离互作。例如，PD-1/PD-L1等免疫检查点在肿瘤不同区域和细胞类型间的空间分布差异，直接影响着局部的免疫抑制强度。空间分辨技术的发展，深化了我们对TME内细胞互作的理解，并催生了预测免疫治疗疗效的空间生物标志物这一新兴概念。
治疗前景：靶向代谢，重振免疫
理解代谢对NK-巨噬细胞互作的调控，为开发新的免疫治疗策略提供了丰富靶点。目前的探索方向包括：使用IL-15激动剂增强NK细胞代谢适应性和功能；通过抗体阻断IL-10、TGF-β信号通路，解除免疫抑制；抑制CD36以阻断TAMs的脂质摄取和FAO，逆转其M2极化；使用腺苷A2A受体拮抗剂或CD73/CD39抑制剂，打破腺苷介导的免疫抑制循环；以及应用STAT3抑制剂或mTOR调节剂来重编程免疫细胞的代谢状态。此外，利用巨噬细胞向肿瘤归巢的特性，开发基因工程化的巨噬细胞作为治疗载体，也是一个极具前景的新兴领域。
综上所述，实体肿瘤的代谢微环境是一个复杂的调控网络，它通过剥夺营养、堆积代谢废物、改变细胞间对话等方式，精巧地瓦解了NK细胞与巨噬细胞这一关键免疫联盟的抗肿瘤功能。未来的癌症免疫治疗，或许不仅在于激活免疫细胞本身，更在于改造它们所处的“战场环境”，通过靶向代谢通路，解除枷锁，重振免疫系统的协同作战能力，从而更有效地对抗实体肿瘤。
