《Frontiers in Cellular and Infection Microbiology》：Research progress in PANoptosis mechanisms and their interplay with tuberculosis
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本文系统探讨了PANoptosis——一种融合细胞焦亡(Pyroptosis)、凋亡(Apoptosis)和坏死性凋亡(Necroptosis)特征的新型炎症性程序性细胞死亡通路的分子机制、调控网络及其在结核病(TB)发病中的关键作用。文章深入解析了由ZBP1、AIM2、RIPK1、NLRC5-NLRP12等传感器介导的PANoptosome组装与功能，并创新性地提出PANoptosis可作为理解结核病免疫病理中复杂细胞死亡事件的统一框架，为开发靶向该通路的宿主导向疗法(HDT)提供了新视角。
PANoptosis：一种新定义的整合性程序性细胞死亡
近年来，Kanneganti研究团队定义了一种新型的炎症性溶解性细胞死亡途径——PANoptosis。它并非简单的细胞焦亡(P)、凋亡(A)和坏死性凋亡(N)的叠加，而是一种独特的、整合了这三者关键特征的细胞死亡模态，由一个名为PANoptosome的多蛋白复合物执行。理解这一整合性死亡通路，对于揭示感染、炎症乃至肿瘤等疾病的发病机制具有重要意义。
三大经典程序性细胞死亡的对话
传统上，细胞焦亡、凋亡和坏死性凋亡被视为三条独立的通路，但越来越多的证据表明它们之间存在广泛的串扰(Crosstalk)。
细胞焦亡与凋亡的串扰：执行焦亡的关键蛋白Gasdermin D (GSDMD)在缺失时，caspase-1可通过切割Bid，引发线粒体外膜通透性(MOMP)，进而激活caspase-3，诱导凋亡。反之，在某些刺激下，caspase-3可切割另一个gasdermin家族成员GSDME，将其非典型的凋亡信号转化为焦亡。此外，caspase-8不仅能调节外源性凋亡，还能通过增强NLRP3的启动来调节炎症小体活性。
坏死性凋亡与凋亡的串扰：RIPK1是TNF-α诱导信号通路的核心调节器，而caspase-8则是凋亡与坏死性凋亡之间的分子开关。当caspase-8被激活时，它通过切割RIPK1/RIPK3来抑制坏死性凋亡，转而执行凋亡。当caspase-8活性被抑制时，RIPK1则会启动RIPK3-MLKL坏死小体的组装，引发坏死性凋亡。
细胞焦亡与坏死性凋亡的串扰：坏死性凋亡的效应蛋白MLKL在质膜上形成孔道，会引起K+外流和损伤相关分子模式(DAMPs)释放，从而协同激活NLRP3炎症小体，将坏死性凋亡信号与焦亡联系起来。在假单胞菌感染中，NLRC4炎症小体传感器缺陷会导致caspase-1激活减少，同时伴随坏死性凋亡分子RIPK1和MLKL的激活增强，体现了两种死亡方式之间的补偿性串扰。
这些复杂的分子对话构成了PANoptosis概念框架的基础，预示着细胞死亡通路的调控远比我们想象的更为整合与精密。
PANoptosis的核心机制：PANoptosome的组装
PANoptosis受到上游传感器和信号级联的精密调控，这些分子最终组装成执行死亡指令的核心机器——PANoptosome。其结构类似于炎症小体，包含三个核心组分：启动复合物形成的传感器蛋白（如ZBP1, AIM2, NLRP3）、介导信号转导的衔接蛋白（如ASC, FADD），以及调控下游终端效应器（如GSDMD, caspase-3/7, MLKL）的信号整合或许可蛋白（如caspase-1, caspase-8, RIPK3）。
目前，已鉴定出多种由不同上游传感器触发的PANoptosome：
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ZBP1 PANoptosome：由病毒RNA等通过ZBP1的Zα结构域触发。ZBP1通过RHIM结构域招募RIPK3，进而募集RIPK1、FADD-caspase-8复合物以及ASC-NLRP3-caspase-1复合物，从而同时激活凋亡、坏死性凋亡和焦亡的效应器。干扰素调节因子1 (IRF1)、caspase-6是该通路的正调控因子，而RNA编辑酶ADAR1则通过竞争性结合ZBP1起到负调控作用。
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AIM2 PANoptosome：由胞质双链DNA通过AIM2的HIN结构域识别而触发。AIM2通过PYD结构域募集ASC和caspase-1，同时也与ZBP1、pyrin等协同，形成包含caspase-8、RIPK3、FADD的更大复合物，驱动PANoptosis。该复合物在抗DNA病毒和细菌感染中起关键作用。
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RIPK1 PANoptosome：在耶尔森菌感染等情境中被发现。当宿主细胞的转化生长因子β激活激酶1 (TAK1)被病原体效应蛋白（如YopJ）抑制时，激酶失活的RIPK1可作为支架蛋白，促进NLRP3炎症小体激活和细胞死亡。该复合物包含RIPK1、RIPK3、ASC、caspase-1、caspase-8和FADD。
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NLRC5-NLRP12 PANoptosome：由血红素联合病原相关分子模式(PAMPs)或TNF等刺激，通过TLR2/4-MyD88信号诱导IRF1和活性氧(ROS)生成，进而启动组装。NLRC5和NLRP12在此协同发挥作用，但其激活通路不同，NLRC5上调依赖于TLR2/4-NAD+轴，而NLRP12激活需要ROS。
结核病免疫中的巨噬细胞与死亡抉择
结核病(TB)是由结核分枝杆菌(M.tb)引起的呼吸道传染病，巨噬细胞既是其主要宿主细胞，也是免疫应答的关键效应器。M.tb与巨噬细胞之间存在着激烈的博弈：巨噬细胞试图通过模式识别受体(PRRs)识别M.tb，激活吞噬杀菌、分泌促炎细胞因子（如IL-12, TNF-α）来清除病原体；而M.tb则通过劫持细胞内铁和脂肪酸资源、分泌毒力因子（如ESAT-6）造成氧化应激损伤、以及调控宿主细胞死亡通路等多种策略来逃避免疫清除。
在结核病的免疫病理中，巨噬细胞的死亡方式（凋亡、焦亡、坏死性凋亡）直接决定了疾病的走向。传统观点认为，M.tb倾向于抑制凋亡和自噬以维持其细胞内生存。然而，新近观点提出，M.tb感染可能激活了巨噬细胞内的PANoptosis——这一整合性的死亡程序，可能打破病原体的免疫逃逸。
PANoptosis与结核病的复杂关联
已有线索表明PANoptosis可能参与了结核病的发病过程。对结核病患者外周血转录组数据的分析显示，多个数据集中AIM2和ZBP1的表达显著上调。同时，关键的PANoptosis调节因子IRF1在结核病患者中也呈现高表达。这些发现提示，PANoptosis相关因子在结核病感染中被激活。
基于此，一个假设性的模型被提出：M.tb感染可能通过TNFR1等上游信号以及ZBP1、AIM2等病原传感器，触发ZBP1 PANoptosome和AIM2 PANoptosome的组装。这些复合物进而协调激活三条终端效应通路：caspase-3/7（凋亡）、GSDMD/GSDME（焦亡）和磷酸化的MLKL（坏死性凋亡），最终导致细胞溶解性死亡，即PANoptosis。而IRF1的上调可能为PANoptosome的组装创造了许可状态。
初步的实验证据支持这一设想。研究发现，M.tb感染能增强巨噬细胞中ZBP1的蛋白水平，并促进ASC、ZBP1、RIPK1、RIPK3、caspase-8等核心PANoptosome组分间的物理相互作用。天然化合物丹酚酸B (Salvianolic Acid B, Sal B)能够抑制这些相互作用及随后的PANoptosis，这为ZBP1为核心的PANoptosome在结核感染中的存在和功能提供了直接证据。
有趣的是，在结核病模型中观察到的“启动但中止”的坏死性凋亡信号，与这一整合范式并不矛盾。这恰恰可能反映了在PANoptosis框架内，坏死性凋亡组分（如RIPK1、RIPK3）被招募至PANoptosome中，主要发挥支架或调节功能，以影响焦亡和凋亡效应器的激活，而非在所有条件下都必然执行MLKL依赖的溶解性死亡。因此，M.tb对凋亡的双向调控、通过PtpB抑制焦亡、以及不完整的坏死性凋亡信号等现象，可能都反映了病原体与宿主这一更广泛的PANoptosis死亡程序的不同侧面进行博弈。
靶向PANoptosis的结核病治疗新策略
PANoptosis的核心组分，如传感器ZBP1/AIM2、调节因子IRF1/TAK1、信号放大器caspase-6等，已成为开发结核病宿主导向疗法(HDT)的潜力新靶点。
策略可分为几个层面：一是直接靶向上游传感器或受体。例如，丹酚酸B (Sal B)通过拮抗肿瘤坏死因子受体1 (TNFR1)，下调下游传感器ZBP1，从而破坏PANoptosome组装，在维持宿主细胞存活的同时限制细菌复制，为利用天然化合物精准调控PANoptosis提供了概念验证。二是调控关键信号节点。IRF1作为多个PANoptosome的正调节因子，其缺陷会增加感染易感性。相反，抑制TAK1激酶活性则会触发RIPK1依赖的PANoptosis。因此，精细调节IRF1活性或使用TAK1稳定剂来维持RIPK1的失活状态，可能有助于平衡炎症性细胞死亡与保护性免疫，但其治疗窗口需谨慎界定。三是抑制关键的效应放大器。caspase-6是ZBP1–NLRP3炎症小体激活和PANoptosis的正向放大器，是一个极具吸引力的药物靶点。同时，增强内源性负调控因子如ADAR1（通过与ZBP1竞争性结合RNA来发挥“分子刹车”作用）的活性，是另一种潜在的治疗策略。
展望
PANoptosis范式为理解结核病中的细胞死亡提供了一个强大而统一的框架。它有效地解释了观察到的通路串扰，调和了看似矛盾的病原体策略，并系统性地指出了新的治疗靶点。将视角从孤立的通路转向整合的网络，不仅澄清了现有数据，也为未来研究指明了方向，即致力于开发创新的宿主导向策略来对抗结核病。未来的挑战在于，在复杂的感染微环境中精确评估这些干预措施的有效性与安全性，并开发能够精准靶向感染部位、同时避免全身免疫抑制的递送系统。利用条件性基因敲除动物、单细胞及空间转录组学等新技术，将在验证该模型、阐明不同PANoptosome复合物的具体功能、以及探索铁死亡等新型程序性死亡是否也被整合进PANoptosis网络等方面，发挥至关重要的作用。
