《Frontiers in Pharmacology》：The effect of lidocaine in breast cancer: a concise overview of preclinical and clinical evidence
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本文综述了利多卡因（局部麻醉药）在乳腺癌治疗中的多重抗肿瘤作用，揭示了其超越麻醉的生物学潜力。通过调控细胞周期（Cdc20/G2/M期阻滞）、表观遗传（DNA去甲基化）、膜受体（TRPM7、TRPV6、CXCR4）、细胞程序性死亡（铁死亡/凋亡/自噬）、肿瘤微环境（TAMs重编程）及协同化疗等多种机制，利多卡因展现出抑制肿瘤生长、迁移和转移的潜能，为乳腺癌围手术期干预和联合治疗策略的开发提供了新的理论基础和临床转化前景。
多重抗乳腺癌效应
传统的局部麻醉药利多卡因，在临床中扮演着镇痛与麻醉的角色。然而，越来越多的证据表明，它可能是一位“多面手”，在乳腺癌的治疗中展现出超越其原始设计的潜力。这篇综述系统性地盘点了利多卡因如何通过多种复杂的分子通路，抑制乳腺癌细胞的生长、扩散和转移，为“老药新用”开辟了新的视角。
核相关的调控机制
在细胞核内，利多卡因如同一位精密的“调控师”，干预着癌症细胞的核心生命活动。
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靶向Cdc20，阻滞细胞周期：细胞分裂周期蛋白20（Cdc20）是驱动细胞有丝分裂进程的关键因子。研究表明，利多卡因能够与Cdc20相互作用，抑制其功能，导致乳腺癌细胞（如MDA-MB-231）周期停滞在G2/M期，从而有效遏制其增殖。在HER2阳性乳腺癌细胞中，利多卡因还能通过下调O-GlcNAc转移酶（OGT）及其下游的细胞周期蛋白L1（CCNL1），诱导G0/G1期阻滞。
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改写DNA甲基化，唤醒抑癌基因：异常的DNA高甲基化是肿瘤抑制基因“沉默”的常见原因。利多卡因能够诱导乳腺癌细胞（如MCF-7、MDA-MB-231）发生全基因组DNA去甲基化，特别是重新激活诸如视黄酸受体β（RARβ2）和Ras关联域家族1A（RASSF1A）等关键抑癌基因。这种表观遗传学的“重启”，不仅促进癌细胞凋亡，还能显著增强其对顺铂等化疗药物的敏感性。
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调控微小RNA（miRNA），触发铁死亡：miRNA是细胞内重要的基因表达调控分子。在T47D乳腺癌细胞中，利多卡因能够上调miR-382-5p的表达，进而抑制其靶点SLC7A11。SLC7A11是维持细胞内抗氧化防御系统（如谷胱甘肽合成）的关键转运体，它的下调会导致细胞内脂质活性氧（ROS）积累，最终诱发一种新型的、铁依赖性的细胞死亡——铁死亡。在MCF-7细胞中，利多卡因通过上调miR-495-3p来抑制成纤维细胞生长因子9（FGF9）的表达，从而阻碍癌细胞的增殖、迁移和侵袭。
膜相关的调控机制
除了在细胞核内发挥作用，利多卡因还能精准地靶向细胞膜和线粒体膜上的各种离子通道和受体，干扰癌细胞的信号传导和能量代谢。
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抑制离子通道，阻断生存信号：瞬时受体电位通道TRPM7和TRPV6在多种乳腺癌细胞中高表达，与细胞的增殖、迁移和钙离子稳态密切相关。利多卡因能够有效抑制TRPM7的功能，并下调TRPV6的表达，降低钙离子内流速率，从而显著削弱多种乳腺癌细胞的活力和迁移能力。
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干扰趋化因子通路，抑制细胞迁移：趋化因子受体CXCR4与其配体CXCL12组成的信号轴，是驱动乳腺癌细胞向骨、肺、脑等器官转移的关键通路。利多卡因能在临床相关浓度下，抑制CXCL12诱导的CXCR4信号传导，破坏细胞骨架重塑所必需的钙离子释放和肌动蛋白聚合过程，从而阻碍癌细胞的定向迁移。
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靶向线粒体孔道，促发细胞凋亡：电压依赖性阴离子通道1（VDAC1）是线粒体外膜上的“守门人”，控制着能量代谢物和信号的进出。在MCF-7细胞中，利多卡因处理可下调VDAC1和抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，同时上调抑癌基因p53的表达，从而推动癌细胞走向凋亡。
细胞质相关的调控机制
在细胞质中，利多卡因通过调控关键信号通路和细胞自毁程序，进一步强化其抗癌效果。
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抑制Src通路，减少远处转移：在4T1乳腺癌小鼠模型中，围手术期静脉输注利多卡因可显著减少肺转移灶的数量。其机制可能与抑制非受体酪氨酸激酶Src的活性有关，从而下调其下游的基质金属蛋白酶MMP-2和MMP-9的表达，后者是癌细胞降解细胞外基质、实现侵袭转移的关键酶。
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激活凋亡与自噬，双管齐下：利多卡因可激活caspase-7, 8, 9级联反应并诱导多聚ADP核糖聚合酶（PARP）的切割，启动经典的caspase依赖性凋亡途径。同时，在MDA-MB-231等细胞中，它还能促进自噬体-溶酶体的形成，通过自噬相关过程加剧细胞死亡。
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协同化疗，增强疗效：联合用药是提高疗效、减少毒副作用的有效策略。研究发现，利多卡因能够增强CDK4/6抑制剂帕博西尼的抗癌效果，二者协同抑制PI3K/AKT/GSK3β通路。此外，将利多卡因与顺铂共同装载于靶向纳米凝胶中递送，不仅能更有效地诱导肿瘤细胞凋亡、抑制转移，还能减轻顺铂引起的体重下降等不良反应。
细胞外与微环境影响
肿瘤的进展离不开其所处的“土壤”——肿瘤微环境。利多卡因在此同样扮演着“改造者”的角色。
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抑制神经纤维形成，阻断“帮凶”：肿瘤内部及周围的神经纤维（神经支配）能够促进癌症的生长和扩散。研究发现，利多卡因可通过下调神经元元素（Nnat）和神经生长因子（NGF）的表达，有效抑制乳腺癌移植瘤中的神经纤维形成，从而可能切断这条有利于肿瘤侵袭的“通讯线路”。
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重编程肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），改善免疫微环境：在肿瘤微环境中，M2型肿瘤相关巨噬细胞（M2-TAMs）通常会分泌转化生长因子-β（TGF-β）等因子，促进肿瘤生长、转移并抑制免疫反应。令人振奋的是，利多卡因能够将促肿瘤的M2-TAMs“重编程”为具有抗肿瘤活性的M1型，从而减少TGF-β/Smads介导的上皮-间质转化（EMT）信号，抑制癌症的复发和转移。
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破坏微管触须（McTNs），阻止循环肿瘤细胞定植：从原发灶脱落的循环肿瘤细胞会形成一种微管依赖性的触须状结构（McTNs），帮助其在血液中存活并在远处器官“安家”。利多卡因作为驱动蛋白马达蛋白的抑制剂，能够破坏这些McTNs的结构，从而削弱循环肿瘤细胞的聚集和再附着能力。
临床转化与未来展望
实验室中的发现正在逐步走向临床。一项多中心随机试验显示，乳腺癌手术前在肿瘤周围局部浸润利多卡因，可显著改善患者的5年无病生存期和总生存期，特别是降低了三阴性乳腺癌患者的远处转移风险。在胰腺癌切除术中使用静脉利多卡因，也与患者1年和3年生存率的改善相关。
尽管前景广阔，但将利多卡因的抗癌潜力完全转化为临床实践仍面临挑战。最主要的矛盾在于，体外研究常需较高浓度（毫摩尔级别）的利多卡因才能直接杀伤癌细胞，而这远超出临床安全用药的血浆浓度范围（微摩尔级别）。临床观察到的益处，更可能源于其在较低浓度下对肿瘤微环境和全身免疫状态的间接调控。未来研究需深入阐明这种“浓度差异”背后的生物学逻辑，通过优化给药策略（如局部靶向递送）和探索与标准疗法的精准协同，并开展设计严谨的临床研究，最终将利多卡因这一“老药”打造成抗击乳腺癌的“新武器”。
