靶向ZNF570可通过激活铁死亡（ferroptosis）来逆转雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌细胞对他莫昔芬（tamoxifen）的耐药性

《Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》：Targeting ZNF570 activates ferroptosis to reverse tamoxifen resistance in ER?+?breast cancer cells

本研究揭示ZNF570通过增强ER活性并抑制铁死亡促进HR+/HER2-乳腺癌 tamoxifen耐药，为开发靶向ZNF570的治疗策略提供依据。

　　

摘要

激素受体（HR）+/人表皮生长因子受体2（HER2）-亚型占原发性乳腺癌（BC）病例的60%–70%。他莫昔芬（TAM）作为这一亚型的首选内分泌治疗药物已有30多年的历史，在超过70%的雌激素受体阳性（ER+）肿瘤中引发了临床反应。然而，由于获得性他莫昔芬耐药性的出现，22%–52%的患者会出现肿瘤复发或远处转移，这突显了探索耐药机制以及寻找新的治疗靶点以改善患者预后的迫切需求。本研究旨在探讨ZFN570在他莫昔芬耐药性ER+ BC中的作用。通过对癌症基因组图谱（TCGA）数据库的分析并结合临床样本的验证，发现ZFN570在HR+ BC中过度表达。重要的是，ZFN570的表达与较差的患者预后相关，并可作为HR+ BC的独立预后指标。此外，他莫昔芬耐药患者的肿瘤组织中ZFN570的表达水平显著高于他莫昔芬敏感患者的肿瘤组织。通过持续暴露MCF-7和T47D细胞于他莫昔芬来建立他莫昔芬耐药细胞模型（MCF7-TAM和T47D-TAM）。这些模型表明，耐药细胞中的ZFN570表达水平高于其亲本细胞，并且这种表达水平与雌激素受体α（ERα）的表达水平呈正相关。功能实验显示，ZFN570在耐药细胞中的敲除显著提高了细胞对他莫昔芬的敏感性并降低了ER表达。相反，在亲本MCF-7和T47D细胞中ZFN570的过表达降低了细胞对他莫昔芬的敏感性并增加了ER表达。此外，ZFN570还被发现能够促进ER+ BC细胞的增殖、侵袭和迁移。通过裸鼠异种移植实验验证了ZFN570的促肿瘤作用。从机制上讲，蛋白质组学分析以及体外和体内实验共同证实，ZFN570的敲除通过激活铁死亡（ferroptosis）来逆转他莫昔芬耐药性。这种铁死亡的激活机制包括下调谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）和半胱氨酸/谷氨酸转运蛋白（XCT）的表达，上调肿瘤蛋白p53（TP53）的表达，增加细胞内活性氧（ROS）、亚铁离子（Fe2?）和丙二醛（MDA）的水平，以及降低还原型谷胱甘肽（GSH）的细胞内含量。相反，ZFN570的过表达会抑制铁死亡。总之，ZFN570通过增强ER活性并抑制铁死亡，在ER+ BC细胞中促进他莫昔芬耐药性的发生，表明ZFN570可能成为逆转ER+ BC他莫昔芬耐药性的有前景的治疗靶点。