《Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》：Persistent rise in device-related errors for CGRP monoclonal antibodies: impact of the COVID-19 pandemic and post-pandemic implications
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为探究突发公共卫生事件对药物安全监测的冲击，本研究聚焦偏头痛预防用CGRP单克隆抗体，利用FAERS大数据，通过回顾性不成比例性分析，首次系统描绘了其不良事件报告谱在大流行前、中、后三个时期的动态演变，揭示了器械相关/使用错误报告激增与已知临床不良事件报告下降的显著分野。该研究不仅警示了远程医疗背景下患者自我管理支持的脆弱性，亦为构建适应性的、情境化的药物警戒体系提供了关键实证。
偏头痛，这个如影随形的神经疾患，长久以来是全球范围内导致失能与生活质量下降的重要元凶之一。幸运的是，降钙素基因相关肽（CGRP）单克隆抗体（mAbs）的出现，为预防性治疗带来了靶向性强、疗效显著的革命性方案。与许多需要定期注射的生物制剂一样，这类药物通常被设计为患者可自行皮下注射，这虽然带来了便利，却也把“正确使用注射装置”这一关键环节，从医疗专业人员的手中转移到了患者自己身上。因此，充分的患者培训是确保治疗安全有效的基石。
然而，一场席卷全球的COVID-19大流行，如同投入平静湖面的巨石，彻底打乱了医疗服务的常态。为了控制病毒传播，线下门诊急剧减少，远程医疗（Telemedicine）迅速成为主流。对于那些依赖面对面、手把手教学才能掌握注射技巧的患者而言，这种转变意味着什么？常规的患者教育、器械操作培训和随访受到了巨大冲击，这会不会导致与注射装置相关的错误增加？同时，在医疗系统承受巨大压力、医护人员疲惫不堪的背景下，药物安全监测系统（Pharmacovigilance）本身是否也受到了影响？人们对新出现的、棘手的“使用错误”投以更多关注，是否会导致那些早已熟知的临床副作用（如便秘、注射部位反应）被忽视和漏报？大流行这场“压力测试”，如何改变了针对自我给药疗法的不良事件报告图景？这背后是真实的临床风险变化，还是报告行为本身发生了偏移？为了解答这些疑问，一项深入挖掘全球药物警戒数据库的研究应运而生。
研究人员开展了一项回顾性药物警戒研究，其核心是分析美国FDA不良事件报告系统（FAERS）中的数据。他们旨在描绘并定量比较CGRP单克隆抗体类药物（本研究聚焦于erenumab, fremanezumab和galcanezumab）在三个不同时期——大流行前（2019年）、大流行期间（2020年4月至2023年4月）及大流行后（2023年7月至2025年6月）——的不良事件报告信号变化。研究采用了不成比例性分析（Disproportionality Analysis）这一经典方法，以报告比值比（ROR）及其95%置信区间（CI）作为主要衡量指标。通过比较不同时期ROR的置信区间是否重叠，来判断报告频率的变化是否具有统计学意义。研究最终纳入了超过6万份报告进行分析。
研究方法中的关键技术路径
本研究的技术核心在于利用开放药物警戒平台OpenVigil 2.1对FAERS数据库进行数据提取与统计分析。首先，研究者根据世界卫生组织宣布的公共卫生事件时间线，严格定义了前述三个非重叠的研究时期队列。其次，应用不成比例性分析，计算每个时期CGRP mAb类药物与数据库中所有其他药物相比，针对每个特定不良事件（编码为MedDRA?的“首选术语”）的报告比值比（ROR）。一个ROR大于1表示该不良事件与研究药物的报告关联性强于背景药物。最后，通过比较不同时期ROR的95%置信区间是否重叠，来判定报告信号的显著变化。整个分析遵循了READUS-PV声明（专门用于规范基于个例安全报告的不成比例性分析报告）的建议，确保了方法的严谨性与报告透明度。
研究结果
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人口统计学与报告特征变化
分析共纳入60,087份报告。随着时间推移，报告患者中女性比例从66.7%上升至76.7%，41-64岁及≥65岁年龄组的患者比例持续增加。报告来源国仍以美国为主，但其占比从95.8%下降至89.8%，其他国家的报告贡献度增加。在报告结局方面，尽管绝大多数（>93%）为非严重性报告，但“危及生命”结局的报告比例在疫情后时期升至4.2%，而“导致住院”的比例则从3.0%降至0.5%。
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信号分布与动态演变总览
研究共识别出199个在至少一个时期构成不成比例报告信号（SDR）的独特不良事件。其中，有52个SDR（26.1%）在所有三个时期持续存在。大流行期间引入了最多独特的SDR（43个，21.6%），并且有27个SDR（13.6%）与大流行后时期重叠，表明一些在大流行期间新出现的信号具有持续性。
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器械相关与使用错误不良事件的激增
分析揭示了一个明确且统计显著的趋势：与器械使用和给药错误相关的不良事件报告大幅增加。例如，“因器械导致的药物剂量遗漏”的ROR从大流行前的10.65飙升至大流行期间的37.67；“意外剂量不足”的ROR则从非显著性的0.29升至显著的16.80，并在疫情后时期进一步升至19.75。尤其值得注意的是，“产品使用过程中的错误技术”这一信号的ROR呈现出跨三个时期的持续强化（从8.21升至12.98）。
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已知临床不良事件报告的持续下降
与上述趋势形成鲜明对比的是，许多已明确的临床不良事件的报告呈现持续且显著的下降。其中最剧烈的变化是“药物过度使用性头痛”，其ROR从大流行前极高的56.92骤降至大流行期间的13.33，并进一步在大流行后降至2.91。“便秘”的ROR也从9.86持续下降至1.61。“脱发”及多种注射部位反应（如红斑、皮疹、肿胀）也显示出类似的进行性下降趋势。
研究结论与讨论
本研究通过分析FAERS数据，揭示了COVID-19大流行与CGRP单克隆抗体不良事件报告模式的显著动态变化相关联。研究结论主要围绕两大对立趋势展开，并深入探讨了其背后的可能原因与深远意义。
首先，器械相关和使用错误报告的激增，在时间线上与全球医疗服务的中断高度吻合。线下诊疗的减少和远程医疗的普及，使得为自我注射生物制剂提供必需的手把手患者培训变得困难，这很可能导致了指导的碎片化和使用错误发生率的升高。此外，报告中患者平均年龄的增长可能也是一个影响因素，老年患者在没有直接指导的情况下可能更易发生器械操作错误。尽管随着常规临床实践的恢复，部分此类信号有所减弱，但“产品使用过程中的错误技术”这一信号的持续存在甚至强化，提示患者一旦形成了错误操作习惯，可能无法自行纠正，这暴露了患者教育中可能存在持久性缺口。
其次，已知临床不良事件（如便秘）报告的显著且持续性下降，则可能是药物安全谱自然成熟（韦伯效应，即新药获批后报告先增后减的现象）与大流行特定因素共同作用的结果。一方面，这些2018年获批的药物本身可能正经历报告的自然衰减期。但下降的幅度提示，报告优先级发生了转移或出现了“报告疲劳”。在医疗系统承压期间，医护人员和患者可能更倾向于报告那些导致治疗无法立即进行的急性、器械相关问题，而将熟知、慢性的副作用置于次要位置。这种选择性报告行为的改变，也部分解释了为何在常见非严重事件报告减少的背景下，疫情后报告中“危及生命”结局的相对比例会出现数学性升高。
这项研究具有重要的临床与监管启示。它将大流行视为对自我给药疗法管理模式的一次关键“压力测试”。结果强烈支持探索和建立强健的远程患者教育及定期复训机制，以降低使用相关错误和“技能衰退”。临床医生需意识到重大社会心理压力源可能加剧偏头痛本身，从而避免患者将疾病恶化误归于药物并过早停药。更重要的是，该研究强调了“情境化”解读药物警戒数据的必要性。研究发现提示，未来的信号检测算法可能需要将公共卫生事件等宏观因素纳入考量，从静态分析转向动态模型，例如整合与医疗可及性相关的时变协变量，以更好地区分真实的药物安全信号与系统性干扰造成的伪影。
当然，该研究也存在基于自发报告系统的固有局限性，如无法确定因果关系或计算发生率、存在漏报和报告偏倚等。特别是大流行期间大量涌入的COVID-19疫苗报告可能对数据库产生“掩蔽效应”，在一定程度上压制了其他药物的信号强度。此外，将三种单抗的数据进行合并的类水平分析，虽增强了统计效能并凸显了共性的给药途径问题，但可能掩盖了药物或装置特异性差异。因此，本研究结论是假设生成性的，需通过严格的临床审查和流行病学研究进一步验证。
综上所述，这项发表于《Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》的研究表明，COVID-19大流行与皮下自我给药的CGRP单克隆抗体的不良事件报告特征显著变化相关。器械相关问题的急剧增加，警示了在公共卫生危机期间，自我给药疗法的护理支持体系存在脆弱环节。而临床不良事件报告的下降，则凸显了在系统性压力下药物安全监测行为本身可能发生偏移。这些发现共同指向一个核心需求：亟需建立强大的、可远程实施的患者支持与再培训系统，并且在未来，我们必须学会将药物安全数据置于其所属的社会医学背景中加以审慎解读，以构建更具韧性、能适应全球性挑战的药物警戒生态系统。
