《Supportive Care in Cancer》：On-target, off-tumor oral toxicities of talquetamab in heavily pretreated multiple myeloma
编辑推荐：
本文系统综述了GPRC5D×CD3双特异性抗体talquetamab (TAL) 治疗复发/难治性多发性骨髓瘤 (RRMM) 时诱发的、源于靶点GPRC5D在口腔组织（如舌丝状乳头、唾液腺）表达的口腔毒性，包括高发的味觉障碍 (dysgeusia)、口干 (xerostomia) 和吞咽困难 (dysphagia)。这些毒性发生早、持久，严重影响患者营养和生活质量，需早期识别和多学科支持性管理。TALISMAN试验 (NCT06500884) 正在评估预防性干预措施。
背景
多发性骨髓瘤 (MM) 是一种以恶性浆细胞克隆性增殖为特征的血液系统恶性肿瘤。尽管以硼替佐米 (Velcade)、来那度胺 (Revlimid) 和地塞米松 (dexamethasone) 组成的VRd方案以及加入达雷妥尤单抗 (daratumumab) 的四药方案等治疗手段不断进步，但相当一部分患者最终仍会发展为复发/难治性多发性骨髓瘤 (RRMM)。对于三重或五重难治性MM患者，治疗选择有限，预后不佳。在此背景下，靶向新抗原的双特异性抗体和嵌合抗原受体T细胞 (CAR-T) 疗法等新型免疫疗法展现出巨大潜力。Talquetamab (TAL) 是一种首创的、同时靶向GPRC5D和CD3的双特异性抗体，已于2023年获批用于治疗RRMM，其在关键临床试验中显示出约70%的客观缓解率，疗效显著。然而，TAL也普遍伴随着一类独特的、高发的“靶上脱瘤”口腔毒性，成为临床管理的重要挑战。
机制：为何口腔成为“靶点”？
Talquetamab的毒性之所以集中在口腔，与其作用靶点GPRC5D在正常组织中的表达谱密切相关。GPRC5D是孤儿G蛋白偶联受体家族C第5组的成员，在恶性浆细胞上高表达，是理想的治疗靶点。然而，在正常组织中，GPRC5D的表达并非完全空白。研究发现，其主要局限于产生硬角蛋白的结构中。在口腔内，GPRC5D表达于舌的丝状乳头（与味觉相关的结构）上皮细胞，并在唾液腺的肌上皮细胞、导管细胞、基底细胞和腺泡细胞中有低水平表达。此外，在指甲基质和毛囊的皮质细胞中也有表达。当TAL结合T细胞上的CD3和表达GPRC5D的细胞时，会激活T细胞对后者进行攻击。因此，除了攻击骨髓瘤细胞，被激活的T细胞也会攻击同样表达GPRC5D的口腔组织（如舌丝状乳头、唾液腺上皮），从而导致口腔毒性。这解释了为何毒性主要表现为味觉障碍、口干和吞咽困难，而非角化的口腔黏膜则相对幸免。
临床表现与流行病学数据
Talquetamab相关的口腔毒性在临床上非常常见。在关键的MonumenTAL-1试验中，报告的发生率高达：
- •
味觉障碍 (dysgeusia)：在接受0.4 mg/kg每周一次方案的患者中发生率为63%-72%，在接受0.8 mg/kg每两周一次方案的患者中为57%-71%。
- •
口干 (dry mouth/xerostomia)：在0.4 mg/kg每周组约为27%-30%，在0.8 mg/kg每两周组约为39%。
- •
吞咽困难 (dysphagia)：发生率约为24%-37%，其中3/4级毒性占0.9%。
这些症状通常在治疗开始后早期出现：味觉障碍在10-14天内，口干在第三周内，吞咽困难则在6周左右。一个显著特征是这些症状往往持续存在，许多患者在整个治疗期间都无法完全恢复到基线水平，从而对生活质量造成长期影响。尽管毒性常见，但因口腔毒性而终止治疗的情况相对罕见（低于2%的患者），且事件多为1-2级。
对营养与生活质量的深远影响
口腔毒性不仅仅是令人不适的副作用，它们会直接损害患者的营养状况和生活质量。味觉改变和口干会导致食欲下降、进食困难，吞咽困难则进一步阻碍了充足的食物摄入。研究表明，接受TAL治疗的患者常出现显著的体重下降。一项对17名患者的研究显示，其中14人（82%）出现有临床意义的体重减轻，中位体重减轻6.1%（范围0-14.3%）。另一项多中心研究报道，患者在治疗6个月后平均体重下降7.0公斤。这种体重减轻与味觉障碍密切相关，并形成了一个恶性循环：口腔毒性导致进食减少和体重下降，而营养不良和肌肉减少 (sarcopenia) 又会加剧疲劳、情绪困扰，进一步影响食欲和治疗耐受性。评估显示，患者的口腔健康相关生活质量 (OHRQoL) 显著下降，尤其在“口干”、“食物和饮料味道改变”、“进食固体食物困难”和“口腔敏感”等项目上得分增高。
当前的管理与未来方向
目前，对于TAL相关口腔毒性的管理主要基于支持性措施和临床经验，缺乏来自前瞻性研究的强有力证据。常用的支持性护理包括：
- •
味觉障碍：使用局部皮质类固醇或抗真菌漱口水、补充锌或维生素、尝试光生物调节疗法（个案报道有效）等。对于严重病例，调整TAL剂量是最常报告的策略。
- •
口干：使用唾液替代品、无糖口香糖或润喉糖、不含月桂基硫酸钠的牙膏等。
- •
吞咽困难：可能需要镇痛漱口水、抗真菌治疗和营养支持。
预防性措施在临床实践中也有所应用，例如地塞米松和制霉菌素漱口水、复合维生素B和锌补充剂，以及局部冷却以减少口腔血流。重要的是，采取多学科管理，整合口腔医学专家、营养师进行早期干预和患者教育，对于控制症状、维持营养状态和生活质量至关重要。目前，一项名为TALISMAN (NCT06500884) 的二期随机试验正在积极评估地塞米松漱口水、普瑞巴林和氯硝西泮等预防性干预措施的效果，其结果值得期待。
与其它GPRC5D靶向疗法的对比
有趣的是，尽管TAL带来高发的口腔毒性，但其他靶向GPRC5D的疗法（如GPRC5D CAR-T细胞疗法）报告的口腔不良事件却少得多且程度轻。例如，在两项GPRC5D CAR-T疗法的研究中，仅有个别患者报告轻度味觉障碍或口干。这种差异可能源于药物形式（双特异性抗体 vs. 细胞疗法）、作用机制、给药方式和在组织中暴露持续时间的不同。TAL的持续系统性暴露可能导致了与口腔GPRC5D表达组织更持久、更强烈的相互作用。
结论
Talquetamab是治疗RRMM的一种高效药物，但其频繁且持久的“靶上脱瘤”口腔毒性（味觉障碍、口干、吞咽困难）对患者的营养摄入和生活质量构成重大挑战。这些毒性源于GPRC5D在口腔硬角化组织和唾液腺中的生理性表达。临床管理的关键在于早期识别、预防性护理和多学科支持性干预，以减轻症状、维持患者的营养状态和治疗依从性，从而确保抗癌治疗能够持续进行而不被中断。未来需要更多研究来优化预防和管理策略，并深入理解不同GPRC5D靶向疗法毒性谱差异的生物学基础。
