综述：基于生理学的口服药物吸收药代动力学（PBPK）建模：将非临床数据整合到人体药代动力学预测中

《The AAPS Journal》：Physiologically Based Pharmacokinetic (PBPK) Modeling of Oral Drug Absorption for Integrating Nonclinical Data into Human Pharmacokinetic Predictions

准确预测口服药物吸收对减少生物利用度变异和指导临床开发至关重要。生理因素（如胃pH、排空速度、肠道转运时间）受食物摄入和抗酸剂影响，显著影响pH依赖性药物的溶解与吸收。肠道转运蛋白和代谢酶调控药物吸收、代谢及排泄，而物种间胃肠生理差异（pH梯度、转运蛋白表达、蠕动模式）成为转化动物数据至人体的挑战。基于生理的药代动力学（PBPK）模型通过整合药物及物种特异性参数，可模拟人体胃肠环境，精准预测口服吸收动力学，并支持早期评估食物、抗酸剂及药物相互作用（DDIs）对制剂和剂量选择的影响。虽存在参数不确定性和种间差异，但PBPK模型仍是评估药物暴露和制定临床策略的有效工具。

摘要

准确预测口服药物的吸收情况对于预测生物利用度的变化以及指导临床开发至关重要。生理因素（如胃酸pH值、胃排空时间和肠道转运时间）在影响pH值依赖性药物溶解和吸收的过程中起着关键作用，而这些生理因素又受到食物摄入和抑酸剂（ARA）的影响。肠道转运蛋白和代谢酶也会通过调节药物在肠道中的吸收、代谢和排泄来影响全身暴露量。不同物种在胃肠道生理学方面的差异（包括pH值特征、转运蛋白表达和运动模式）在将非临床数据应用于人类时带来了挑战。基于生理学的药代动力学（PBPK）建模通过整合药物和物种特异性参数，为解决这些差异提供了一个机制性框架。通过校准体外（in vitro）和体内（in vivo）数据，PBPK模型能够模拟人体胃肠道环境，从而更准确地预测口服药物的吸收动态，提高数据转化的相关性。这些模型有助于早期评估食物和抑酸剂对药物吸收的影响、转运蛋白相关的吸收变异性以及药物相互作用（DDIs），为制剂的合理开发和剂量选择提供支持。在非临床物种（通常为狗）中验证模型性能可以进一步增强对人类预测结果的信心。本文强调了药物和物种特异性因素，并展示了如何利用非临床体外和体内数据通过PBPK建模来消除关于人类药物吸收的不确定性。尽管存在参数不确定性和物种间差异等挑战，PBPK建模仍然是估算药物暴露量并指导生物制药和临床药理学策略的宝贵工具。

图形摘要

准确预测口服药物的吸收情况对于预测生物利用度的变化以及指导临床开发至关重要。生理因素（如胃酸pH值、胃排空时间和肠道转运时间）在影响pH值依赖性药物溶解和吸收的过程中起着关键作用，而这些生理因素又受到食物摄入和抑酸剂（ARA）的影响。肠道转运蛋白和代谢酶也会通过调节药物在肠道中的吸收、代谢和排泄来影响全身暴露量。不同物种在胃肠道生理学方面的差异（包括pH值特征、转运蛋白表达和运动模式）在将非临床数据应用于人类时带来了挑战。基于生理学的药代动力学（PBPK）建模通过整合药物和物种特异性参数，为解决这些差异提供了一个机制性框架。通过校准体外（in vitro）和体内（in vivo）数据，PBPK模型能够模拟人体胃肠道环境，从而更准确地预测口服药物的吸收动态，提高数据转化的相关性。这些模型有助于早期评估食物和抑酸剂对药物吸收的影响、转运蛋白相关的吸收变异性以及药物相互作用（DDIs），为制剂的合理开发和剂量选择提供支持。在非临床物种（通常为狗）中验证模型性能可以进一步增强对人类预测结果的信心。本文强调了药物和物种特异性因素，并展示了如何利用非临床体外和体内数据通过PBPK建模来消除关于人类药物吸收的不确定性。尽管存在参数不确定性和物种间差异等挑战，PBPK建模仍然是估算药物暴露量并指导生物制药和临床药理学策略的宝贵工具。

图形摘要