综述：外阴硬化性苔藓之外的硬化性苔藓：文献综述

《Dermatology and Therapy》：Extragenital Lichen Sclerosus: A Review of the Literature

本篇综述系统阐述了外阴硬化性苔藓（LS）这一慢性炎症性皮肤黏膜疾病，尤其聚焦于其较少见的外阴外型（ELS），其发病率约15–20%。文章详细梳理了ELS的临床表现（典型白斑、罕见大疱型/出血型）、复杂病因（自身免疫、遗传等）、诊断挑战（尤其需与硬斑病鉴别）及当前治疗策略。重点指出ELS治疗难度大，一线疗法为强效外用皮质类固醇，难治病例可选用紫外线（UVA1/nbUVB）光疗或甲氨蝶呤等系统治疗，而生物制剂与JAK抑制剂证据有限。文章旨在为临床医生应对这一治疗难题提供全面的循证知识总结。

　　

外阴外硬化性苔藓：临床挑战与治疗进展

引言

硬化性苔藓（LS）是一种病因不明的慢性炎症性皮肤黏膜疾病，最常见于外阴区域。然而，约15%至20%的患者会被诊断为外阴外硬化性苔藓（ELS），其中仅有约6%为孤立性外阴外型。与相对研究较多的生殖器型LS相比，ELS在临床诊断和治疗上更具挑战性，尤其是其罕见的大疱型变异，对治疗表现出高度抵抗性。这篇综述旨在汇总目前关于ELS及其治疗方法的现有知识。

病因与发病机制

ELS的病因是多因素的，且尚未完全明确。遗传因素被认为起到一定作用，有研究显示其与HLA II类DQ7抗原相关，并且在单卵和双卵双胞胎及其他家族成员中观察到病例，家族发生率可能高达12%。自身免疫机制被认为是核心，相当比例的患者合并其他自身免疫性疾病，如桥本氏甲状腺炎、白癜风等，并且部分患者血清中存在针对BP180和细胞外基质蛋白1（ECM1）的自身抗体。

激素因素也受到关注，因为疾病好发于绝经后女性和青春期前儿童，提示低雌激素水平可能产生影响。此外，创伤、压力或过度摩擦可通过Koebner现象诱发疾病发作或新皮损出现，病例报告涉及放疗后区域、术后疤痕、疫苗接种部位甚至衣物压迫区。尽管有研究探讨过莱姆病、EB病毒和HPV等感染因素的作用，但其在发病机制中的角色仍存争议。一个有趣的现象是，在使用伊匹木单抗（CTLA-4抑制剂）和纳武利尤单抗（PD-1抑制剂）等免疫检查点抑制剂治疗期间，可诱导出现与LS一致的皮损。

临床表现与症状

ELS的典型皮损为瓷白色丘疹和斑块，可融合成更大的皮损，随时间推移颜色变淡，形成白色斑片并倾向于瘢痕化。它们最常位于颈部、手臂和上躯干（如图1所示）。与生殖器型不同，ELS皮损通常无症状或仅有轻度瘙痒。疾病分为局限性（较常见）和播散性（较少见）两种形式。偶尔可见沿Blaschko线分布型、大疱型和出血型等变异。大疱型LS是一种非常罕见的类型，具有特征性形态学表现，可同时发生于生殖器和生殖器外区域（如图2所示）。其特点是常出现出血性水疱，皮损可广泛分布，愈合后留下典型的瓷白色萎缩性斑块，治疗难度和抵抗性显著增高。需要明确的是，与生殖器型LS不同，ELS不增加鳞状细胞癌（SCC）的风险。

诊断与鉴别诊断

诊断通常基于临床检查，并通过组织病理学结果确认。对于典型皮损诊断不难，但在疾病初期，可能需要与扁平苔藓、乳房外Paget病、SCC、硬斑病、盘状红斑狼疮、白癜风、蕈样肉芽肿（色素减退型）和移植物抗宿主病等疾病进行鉴别。文献中也有LS与硬斑病共存的报告，提示两者可能存在共同的发病机制。关键的组织病理学特征包括：角化过度、表皮萎缩、基底细胞层空泡变性、毛囊角栓，以及真皮浅层特征性的胶原均质化（透明区），并伴有带状炎症浸润。皮肤镜和共聚焦显微镜可作为辅助诊断工具。例如，研究发现皮肤镜下，生殖器型和外阴外型LS均可出现黄白色无结构区域，但线性血管在生殖器型中更常见。然而，在诊断存疑时，皮肤活检和组织病理学检查仍是金标准。

治疗策略

2024年发布的新LS治疗指南指出，无论成人还是儿童患者，生殖器型和外阴外型的首选治疗仍然是强效和超强效的外用糖皮质激素，并建议联合使用润肤剂。外用钙调磷酸酶抑制剂是二线治疗，其疗效显著低于外用糖皮质激素。

对于外阴外型LS，长波紫外线1（UVA₁）光疗或在UVA₁不可用时的窄谱中波紫外线（nbUVB）光疗是一种有价值且安全的治疗选择。UVA₁和nbUVB的耐受性良好，其中中等剂量的UVA₁单次治疗效果显著优于nbUVB。可能的不良反应包括照射后红斑、治疗区晒伤以及治疗后短暂的烧灼感。光疗可单独使用，也可与外用糖皮质激素或钙调磷酸酶抑制剂联合使用（照射前后2小时）。

对于外用治疗和光疗无效的难治性病例，文献报道全身性使用甲氨蝶呤（每周10–15 mg），无论是单药还是联合全身性糖皮质激素，都取得了良好效果（如图3所示）。其他可能有效的系统药物包括阿维A、环孢素、头孢曲松、青霉素G、柳氮磺吡啶以及维生素A/E/D等。激光疗法、富血小板血浆等其他疗法正在研究中，尚未被纳入指南推荐。

关于生物制剂疗效的报道仅限于少数病例。此外，也有文献报告了Janus激酶（JAK）抑制剂的有效性，但这些数据——尤其是在外阴外型背景下——仅限于病例报告。这些观察表明，生物制剂可能是难治性ELS的一个潜在有价值的治疗选择。然而，由于目前仍缺乏强有力的、设计良好的临床试验来证实其疗效和安全性，因此它们尚未被纳入官方指南推荐。

结论

外阴外硬化性苔藓（ELS）是LS的一种罕见且常被漏诊的变异型，其诊断和治疗在临床实践中仍具挑战性。该病临床表现为异质性——从典型的瓷白色斑块到罕见的大疱型和出血型变异，并倾向于慢性病程伴进行性皮肤纤维化。与文献中相对描述清晰的生殖器型不同，关于外阴外型的数据零散，主要基于病例报告和小型系列研究，这极大地限制了制定清晰治疗建议的能力。

证据最充分的治疗选择仍然是强效外用糖皮质激素，基于其与生殖器型治疗的类比以及众多临床改善的个体报告，它被推荐为一线治疗。然而，ELS的治疗反应可能较难预测，皮损常常需要长期或联合治疗，尤其是在广泛性或大疱型变异中。UVA₁和nbUVB光疗是对外用治疗无效患者的宝贵治疗选择，小型研究和大量病例报告均证实其可显著改善皮肤状况。在更晚期或复发性病例中，甲氨蝶呤已被证明有效，特别是与全身性类固醇联用，尽管其使用需要考虑副作用并密切监测。关于口服维A酸类、多西环素或其他系统疗法的报告稀少，其有效性仍不明确。

近年来，也出现了关于使用杜匹鲁单抗、司库奇尤单抗等生物制剂以及JAK抑制剂的首批有前景的报道。尽管个别病例表明即使在耐药、泛发型的疾病变异中也有可能获得显著改善，但现有观察数量太少，不足以在实践中推荐这些疗法，其使用仍属于超说明书范围。同时，也缺乏比较各种方法疗效和分析长期安全性的研究。

总之，需要进一步精心设计的临床试验来评估标准疗法和新开发治疗方案的有效性和安全性。标准化诊断和治疗方法，并加深对该病自然病程的理解，对于优化ELS患者的护理至关重要。